Впервые высказали гипотезу о том, что гены содержатся в хромосомах Суттон и Бовери в 1902 г. (Цитируется по 307). Хромосомы не видны во время интерфазы (промежуток между делениями клеток). Однако Бовери доказал, что хромосомы сохраняют свою физическую интегрированность во время интерфазы. Хромосомная гипотеза Сутона и Бовери произвела эффект разорвавшейся бомбы, поскольку было окончательно доказано, что хромосомы — носители генетической информации в лаборатории Блэйкесли (173, 174, 315). Работая с одним из видом растений (Datura stramonium), имеющим 12 пар хромосом, Блэйкесли получил чистые линии мутантов, у которых кроме обычных 12 пар хромосом имелся небольшой кусочек из разных других пар. Все 12 линий имели разный фенотип. Эта же гипотеза была доказана в лаборатории Моргана позднее. В первом случае В 1921 г. Блэйкесли (174) сообщил о неменделевском типе наследования.
В 1928 году Гриффифс (225) открыл, что нечто, имеющееся в вирулентной бактерии, может быть перенесено в в живую невирулентную, болезнетворную бактерию и последняя может стать болезнетворной. Гриффит не знал, чем определяется трансформация и говорил о "трансформирующем начале". Только в 1944 г. было открыто, что это вещество может быть разрушено ДНК-азой, т. е. ферментом, который специфически режет ДНК (161).
В 1935 г. Бидл и Эфрусси изучали, как мутации в генах плодовых мушек дрозофил влияют на окраску их глаз и обнаружили, что различные мутации приводят к прекращению синтеза различных предшественников в пути биосинтеза глазного пигмента. Был сделан вывод: в норме гены обеспечивают наличие ферментов, осуществляющих биохимические реакции (226).
В 1941 г. тот же Бидл но уже с Татумом (164) открыли, что мутации в генах могут вызвать дефекты в метаболических путях. Что привело к созданию концепции один ген — один фермент. Но она оказалась тоже не совсем верной.
В 1944 г. Эйвери с соавторами (162) доказали, что ДНК является носителем наследственной информации в пневмококках. ДНК определяла биохимическую активность пневмококков и их специфические черты. Но в то время бактериям вообще отказывалось в праве иметь наследственную информацию, так как в них нет хромосом. Более того, в то время не все были убеждены, что то же самое имеет место быть в мире растений и животных.
В 1952 г. Херши и Чейз (232) показали, что в бактериофагах белки и нуклеиновые кислоты функционируют независимо друг от друга. А в 1955 г. ими же было обнаружено, что вещество переносимое бактериофагами из одной бактерии в другую есть ДНК (233). Тем самым была окончательно доказана роль ДНК, как хранителя наследственной информации.
Долгое время генетики считали, что гены работают постоянно и в одной и той же манере. О том, что подобная интерпретация может быть не верна, было предположено ещё Морганом. Он выдвинул гипотезу о батареях генов, которые синхронизируются в процессе развития. Однако только в 60-х годах стало ясно, что гены работают не все время — они включаются и выключаются в зависимости от специфических стимулов.
В 1961 году французские биологи Джакоб и Моно (243, 244) выдвинули гипотезу оперона — батареи генов, регулируемых одним регуляторным геном. Несколько генов могут функционировать как единый комплекс, названный опероном.
Они обнаружили, что у кишечной палочки одна мутация может приводить к исчезновению активности сразу нескольких генов. Для того, чтобы использовать в качестве пищи молочный сахар — лактозу, E. coli применяет сразу три фермента. Была обнаружена мутация (изменение в последовательности нуклеотидов ДНК), которая находилась вне этих трех генов, но приводила к тому, что активности всех трех ферментов отсутствовали и такие мутантные клетки не могли расти на среде с лактозой. Выяснилось, что эти три гена транскрибируются ДНК зависимой РНК полимеразой без остановок (ДНК зависимая РНК полимераза — фермент, осуществляющий синтез РНК на матрице ДНК, далее для краткости — РНК полимераза). В результате образуется единая длинная молекула матриксной РНК (такая молекула непосредственно используется рибосомой для синтеза белка), которая кодирует все три соответствующих фермента.
Тем самым Джакоб и Моно показали, что ген не просто функционирует — он должен активироваться или инактивироваться. То есть для обычных генов нужны гены регуляторные. Регуляторные белки приклеиваются к ДНК с целью контроля экспрессии (интенсивности синтеза) генов. Оперон представлял собой программу экспрессии генов. Возникли понятия генов-регуляторов.
Через 5 лет, в 1966 г. американцы В. Джилберт и Б. Мюллер-Хилл (218) открыли ген, ответственный за синтез белка-репрессора lac, то есть белка, блокирующего транскрипцию, тем самым представив дополнительные факты в поддержку данной гипотезы. Стал неясным вопрос, а оператор — это часть гена или нет.