В мае-июле 1942 г. Ватутин — заместитель начальника Генштаба и представитель Ставки ВГК на Брянском фронте. В июле-октябре 1942 г. командует Воронежским фронтом, который под его руководством успешно обороняется против немецко-фашистских войск на воронежском направлении.
Во время Сталинградской битвы Ватутину доверяют командование Юго-Западным фронтом, который готовится к мощному контрнаступлению против вражеской группировки, вышедшей к Волге. Его войска во взаимодействии с войсками Сталинградского и Донского фронтов окружают 330-тысячную группировку противника под Сталинградом, а в декабре 1942 г. во взаимодействии с левым крылом Воронежского фронта проводят Среднедонскую операцию, наносят решительное поражение группировке противника на Среднем Дону, окончательно сорвав план противника деблокировать окруженные под Сталинградом войска.
В марте 1943 г. Н. Ф. Ватутин вновь назначен командующим Воронежским фронтом. Летом 1943 г., в период оборонительного сражения на Курской дуге, части и соединения фронта отражают мощные удары противника, а в ходе контрнаступления успешно решают задачу прорыва глубоко эшелонированной обороны немецкой группы армий «Юг». Солдаты о своем генерале говорили: «Там, где Ватутин, там — победа».
Незаурядное военное дарование Н. Ф. Ватутина проявляется в годы Великой Отечественной войны при создании мощных ударных группировок, применении танковых корпусов в качестве подвижных групп армий, а танковых армий — в качестве подвижных групп фронта. Это позволило обеспечить высокие темпы при прорыве обороны противника и его преследовании. Под руководством Ватутина войска Воронежского (с октября 1943 года — 1-го Украинского) фронта участвовали в битве за Днепр, освобождении Киева (в ноябре 1943 года), а также в последующих операциях по изгнанию врага с Правобережной Украины.
Во взаимодействии со 2-м Украинским фронтом (генерал армии И. С. Конев) войска 1-го Украинского фронта в январе-феврале 1944 г. окружили крупную группировку противника в районе Корсунь-Шевченковского. Но после того как противник оказался в мешке, Ставка распорядилась передать его уничтожение 2-му Украинскому фронту генерала Конева. В результате операции, завершившейся 17 февраля 1944 г., была ликвидирована группировка немецко-фашистских войск на Корсунь-Шевченковском выступе, убито и ранено около 55 тыс., взято в плен более 18 тыс. вражеских солдат. Эта операция вошла в историю военного искусства как блестящий пример окружения сил противника.
29 февраля 1944 г. Ватутин Н. Ф. выехал в войска. Возвращаясь из штаба 13-й армии, был обстрелян в с. Милятын Острожского района, в собственном тылу, бандеровцами, ранен в левое бедро. Его доставили в военный госпиталь города Ровно, откуда переправили в Киев. Ранение сначала казалось не очень опасным, вроде бы дело шло на поправку, но потом состояние генерала резко ухудшилось. За жизнь полководца боролись лучшие врачи, в том числе известный хирург Н. Бурденко. К сожалению, не помогла и ампутация. В ночь на 15 апреля 1944 г. Николай Федорович Ватутин скончался от заражения крови.