Приспособиться и выжить!

Современная гонка вооружений — между пестицидами и вредителями, между лекарствами и паразитами — показывает, что стремление разобраться в связи между мутациями и отбором вызвана не пустым любопытством или прихотью ученых. Это очень серьезный и важный практический вопрос. Надо надеяться, что при помощи нашего головного мозга (еще одного продукта гонки вооружений), биотехнологии (которая в соответствии с дарвиновской моделью переживает эволюционный взрыв) и знания принципов эволюционного развития мы в конце концов обуздаем, а быть может, и вовсе победим малярию. Я завершу данную главу еще одним ярким примером связи эволюции и медицины.

Внутренние враги

В качестве расплаты за то, что мы являемся крупными, сложно устроенными долгожителями, состоящими из триллионов клеток, нам приходится постоянно восполнять запасы некоторых клеток — например, клеток кожи, крови или кишечника. Для создания новых клеток необходимо копирование ДНК, и в ходе этого процесса то и дело возникают ошибки. Хотя мутации в любых клетках организма, за исключением половых клеток (сперматозоидов и яйцеклеток), не передаются следующему поколению, некоторые из них способны спровоцировать внутри нашего организма своеобразную гонку вооружений, которая сегодня чаще всего становится причиной смерти людей. Это рак.

Возникновение опухолей происходит с участием трех ключевых факторов эволюции — случайных мутаций, отбора и времени. Отправной точкой при образовании опухоли являются мутации, которые нарушают механизмы, контролирующие деление клеток и их взаимодействие с окружающими клетками и тканями. Определенные комбинации мутаций обеспечивают клеткам селективные преимущества, которые позволяют им бесконтрольно делиться. По мере роста опухоли в ее клетках появляются новые мутации, позволяющие им покидать свое местоположение, перемещаться и пролиферировать в других органах и тканях (так образуются метастазы).

Последние 30 лет биологи пытались разобраться в генетических и молекулярных механизмах возникновения рака. Одним из серьезных достижений стало открытие специфических генов, которые всегда или часто мутируют при определенных видах рака. Яркий пример — так называемая филадельфийская хромосома, связанная с возникновением хронического миелолейкоза (ХМЛ). При этом типе рака происходит расщепление и соединение хромосом, в результате чего один ген сливается с другим. Это приводит к нарушению контроля мощного регуляторного белка, называемого ABL-киназой, что способствует опухолевому перерождению клеток. Только в США ежегодно регистрируется 4400 новых случаев заболевания ХМЛ.

Долгое время лечение раковых заболеваний было неспецифическим и основывалось на применении токсичных лекарств и радиации. Эти «слепые» методы разрушают быстро делящиеся клетки, как опухолевые, так и нормальные, и имеют серьезные побочные эффекты. Однако выявление специфических повреждений ДНК при различных типах рака открыло дорогу новым методам лечения, направленным на конкретные патологически измененные молекулы, и теперь для лечения различных типов рака используется новое поколение «рациональных» химиотерапевтических препаратов.

В частности, было создано лекарство, направленно воздействующее на ABL-киназу в опухолевых клетках, которое оказалось весьма эффективным и сравнительно безопасным. Это лекарство, которое называется гливек или иматиниб, связывается с определенным участком ABL-киназы и ингибирует действие этого белка. На сегодняшний день гливек является препаратом первой линии для лечения больных с ХМЛ и во многих случаях позволяет достичь ремиссии.

Поскольку вы уже многое знаете о мутациях и отборе, вам будет несложно предсказать, что станет результатом широкого внедрения гливека в медицинскую практику: устойчивость. Гливек оказывает токсичное действие на клетки ХМЛ, и, подобно тому как подвязочная змея из Орегона вырабатывает устойчивость к TTX, а малярийный плазмодий — к противомалярийным препаратам, некоторые опухолевые клетки приобретут устойчивость к гливеку под действием дополнительных мутаций.

Чарльз Сойерс и его коллеги из Медицинского института Говарда Хьюза исследовали механизм возникновения устойчивости к гливеку у пациентов с ХМЛ. Они проанализировали состояние гена ABL-киназы у пациентов с устойчивостью к препарату и выяснили, что у них в этом гене есть дополнительные мутации. У шести пациентов была обнаружена одна и та же мутация — еще один пример воспроизведения эволюционных событий (рис. 7.5).