Исаакиевский собор в царский период был мощным религиозным центром, вел он и солидную работу по социальному служению. С 1879 г. было создано издательство «Кафедра Исаакиевского собора», которое издавало брошюры и листки, обращенные к простому народу, имевшие большую популярность и обычно раздававшиеся бесплатно. С 1895 г. при соборе действовало созданное по инициативе графа генерал-адъютанта И.И. Воронцова-Дашкова, «Санкт-Петербургское Православное Исаакиевское братство», содержавшее несколько благотворительных учреждений. При соборе работали: с 1883 г. бесплатная столовая (создана, как и издательство, по инициативе старосты генерал-лейтенанта Е.В. Богдановича), с 1911 г. – общество хоругвеносцев. В 1909 г. в соборе
После осеннего переворота 1917 г. нормальная церковная жизнь в соборе пресеклась. В 1922 г. представители новой власти изъяли из собора 48 кг золота, 2200 кг серебра, многие другие церковные ценности. Поскольку собор не действовал как полноценный храм, с 1919 г. им фактически управляла группа людей («двадцатка»), в 1921–1922 гг. в него свозили из других храмов изъятые церковные ценности. Собор полностью закрыли в 1927–1928 гг., в 1930–1937 гг. в нем открыли Антирелигиозный музей, перед открытием которого все колокола сняли (1930) и переплавили. В период блокады Ленинграда в подвалах собора хранили привезенные из пригородных царских дворцов музейные ценности. Унижением труда людей, создававших собор, и чувств верующих было действо в соборе по демонстрации опыта вращения земли, для чего под куполом был подвешен маятник длиной 93 м (так гораздо раньше сделал Фуко в одном французском соборе). С 1957 г. собор имел статус музея-памятника. В 1991 г. зарегистрировали церковную общину, с 1992 г. официально собор находился в совместном пользовании верующих и музея, службы в нем стали проводить эпизодически и непременно с разрешения дирекции музея. С 2002 г. в Александро-Невском приделе собора стали регулярно проводить богослужения. В 2002 г. в хранилище этого музея была обретена (найдена) давняя святыня этого собора – почитаемая чудотворной Тихвинская (Исаакиевская) икона Божией Матери (чудотворный список с чудотворной иконы Божией Матери «Тихвинская»), теперь она снова является главной святыней этого собора.