В декабре 1929 г. органы ОГПУ СССР молниеносно создают Особую комиссию по выявлению заговора в Академии наук СССР во главе с Я.Х. Петерсом и Я.С. Аграновым, которые в считанные дни сфабриковали печально знаменитое «академическое дело». По данному делу были арестованы свыше 100 крупнейших ученых, главным образом, гуманитарии — историки, филологи и философы, которых обвинили в том, что они намеренно скрывают от советского правительства документы «большого политического значения», которые якобы могут сыграть важную роль «в борьбе с врагами Октябрьской революции», в том числе акты отречения от престола царя Николая II и великого князя Михаила Александровича, архив шефа Отдельного корпуса жандармов генерал-лейтенанта В.Ф. Джунковского, материалы Департамента полиции и т. д.
В январе 1930 г. Ленинградское управление ОГПУ, которое возглавил Ф.Д. Медведь, из части арестованных ученых быстро смастерило монархическую контрреволюционную организацию — «Союз борьбы за возрождение свободной России» во главе с крупнейшим русским историком академиком С.Ф. Платоновым, члены которой якобы были в одной связке с членами «Промпартии» (Л.К. Рамзин, П.И. Пальчицкий, Н.Ф. Чарновский) и «Трудовой крестьянской партии» (Н.Д. Кондратьев, А.В. Чаянов, Л.Н. Литошенко), процессы над которыми прошли в 1930–1932 гг.
Открытый процесс по «академическому делу» так и не состоялся и судьбу арестованных ученых во внесудебном порядке решила коллегия ОГПУ, которая своим постановлением в августе 1931 г. приговорила к различным срокам заключения и ссылки 29 человек, в том числе академиков и профессоров С.Ф. Платонова, Е.В. Тарле, Ю.В. Готье, Н.П. Лихачева, М.К. Любавского, С.В. Бахрушина, Н.В. Измайлова, В.Г. Дружинина, С.В. Рождественского, Д.Н. Егорова и других. После погрома Академии наук в 1930 г. она перешла в ведение Ученого комитета ЦИК СССР, а чуть позже, в декабре 1933 г., вышло специальное постановление ЦИК СССР, в соответствии с которым Академия наук СССР была передана в прямое подчинение СНК СССР, что окончательно поставило ее под полный контроль партийно-государственных структур.
В январе 1934 г. под руководством Г.С. Люшкова органы ОГПУ СССР фабрикует новое «дело славистов», или «дело Российской национальной партии», по которому были арестованы и приговорены к различным срокам заключения более 30 выдающихся ученых, в том числе члены АН СССР М.Н. Сперанский, Н.Н. Дурново, В.Н. Перетц, Г.А. Ильинский, А.М. Селищев, В.В. Виноградов, Н.П. Сычев, В.Н. Сидоров и другие, которым инкриминировали стремление к «свержению советской власти и установлению в стране фашистской диктатуры».
Тем не менее, в годы первых пятилеток значительных успехов достигли крупные научные учреждения Академии наук СССР, созданные после революции, в частности, Центральный аэрогидродинамический институт (С.А. Чаплыгин), Государственный оптический институт (С.И. Вавилов), Институт биологической физики (А.М. Кузин), Институт физико-химического анализа (Н.С. Курнаков), Физико-технический институт (А.Ф. Иоффе), Институт физиологии (И.П. Павлов), Почвенный институт им. В.В. Докучаева (Б.Б. Полынов) и другие. Одновременно в начале 1930-х гг. были созданы и новые академические заведения, в частности Геологический институт (В.А. Обручев), Энергетический институт (И.И. Дудкин) и Институт химической физики (Н.Н. Семенов). В результате уже к концу первой пятилетки в составе АН СССР работали 28 академических институтов, а общая численность академических учреждений страны насчитывала 66 крупных научных центров.
В 1934 г. перевод Академии наук СССР из Ленинграда в Москву вызвал перевод в столицу и многих академических научных учреждений, в частности Президиума АН СССР, физико-математических, химических, геологических и биологических учреждений. Кроме того, тогда же был создан целый ряд новых академических научно-исследовательских институтов — Математический институт имени В.А. Стеклова (И.М. Виноградов), Физический институт имени П.Н. Лебедева (С.И. Вавилов), Институт органической химии (А.Б. Фаворский, Н.Д. Зелинский), Институт обшей и неорганической химии (Н.С. Курнаков), Институт физических проблем (П.Л. Капица) и другие.
С середины 1930-х гг. стала активно развиваться целая сеть научно-исследовательских институтов в вузах, и только в системе университетов стали действовать 26 научно-исследовательских институтов, несколько десятков лабораторий, станций, обсерваторий и других научных учреждений. В частности, при Казанском университете был создан Химический научно-исследовательский институт им. А.М. Бутлерова, при Горьковском университете — Научно-исследовательский физико-технический институт, при Томском университете — Государственный научно-исследовательский институт математики и механики и т. д.