К сожалению, о его жизни до принятия иночества известно мало: он получил отличное образование, был женат и имел трех сыновей: Александра, Самуила и Силу. Правнуком Силы Семеновича был Григорий Александрович Потемкин.
Известно, что в Смоленске Семен Иванович спорил о вере с католиками и униатами. Старообрядческий писатель диакон Федор, считавший себя учеником Спиридона, рассказывал об этом: «В Польше тамо тех еретиков многих препре и посрами. И вси езуиты и кардиналы римския бояхуся его, не могуще противитися глаголом уст его».
Тот же писатель отмечал необыкновенную образованность Потемкина: «Бысть убо старец честен, и боголюбив зело, и премудр, и писанию святых книг искусен вельми бе, умея бо сам греческий и латинский язык до конца и польский. И ученый бе человек, и вся дни живота своего над книгами просидел. И вина и секира, сиречь всякаго пияньственнаго пития, отнюдь не пия от юности».
Французский славист Пьер Паскаль дал такой портрет Спиридона: «Он получил в польских школах западное образование, чрезвычайно редкое в то время в Московском государстве. Он знал греческий, латинский и польский языки, изучил довольно хорошо диалектику, риторику и богословие в той форме, как их преподавали на Западе под влиянием латинян; кое-где он даже цитирует Талмуд. Но он полностью сохранил свою приверженность православным традициям».
Европейская образованность позволила многим Потемкиным успешно потрудиться на дипломатическом поприще. Они неоднократно ездили с русскими посольствами в Польшу. Брат Спиридона, Петр Потемкин (1617–1700), побывал в Австрии, Англии, Голландии, Дании, Испании, Италии и Франции.
Потемкины принадлежали к высшему дворянству и состояли в родстве с известнейшими русскими семьями. Сестра Спиридона, Ульяна Ивановна, была замужем за знатным царедворцем Михаилом Ртищевым. В этом браке родились два сына, Федор Большой и Федор Меньшой, оставившие заметный след в отечественной истории. Особенно известен Федор Большой (1626–1673), поклонник западной учености и сторонник реформ Никона.
В 1654 году царь Алексей Михайлович отбил у поляков Смоленск. Вскоре Семен Иванович «взят бысть к Москве», то есть по официальному приглашению перебрался в столицу. Пьер Паскаль полагал, что Потемкин прибыл в Москву, «может быть, даже против своей воли».
Возможно, дворянина пригласил сам монарх, хорошо знавший его, «ведуще его мужа мудра и всякому нечестию обличителя велика». Возможно, его вызывали для преподавания в школе при Андреевском монастыре, основанной Федором Ртищевым (Большим). В этой школе приглашенные западнорусские ученые мужи обучали московских юношей греческому, латинскому и славянскому языкам, риторике и философии.
В столице Семен Иванович принял иночество, нарекся Спиридоном и был назначен архимандритом Покровского «что на убогих домах» монастыря, основанного в 1655 году на личные средства царя. Можно сказать, Потемкин был обласкан самодержцем. Но в вопросе о богослужебных реформах Спиридон пошел против властей. Он открыто ополчился «на никонияньскую пестрообразную ересь».
Спиридон написал несколько «слов» против нововведений Никона: о кресте Господа нашего, о крестном знамении, о Святом Духе, о хулении на Святой Дух, о нечувственных христианах и другие. После смерти старца эти «слова» были собраны диаконом Федором в особую «Книгу». В ней Потемкин предстает не традиционным старомосковским начетчиком, составляющим компиляции из трудов святых отцов, а выдающимся философом и богословом.
Архимандрит считал, что любое изменение церковных обрядов открывает путь антихристу для покорения последнего оплота истинного православия – Святой Руси. Апокалипсическим духом пронизаны все сочинения Спиридона, еще при жизни ставшего авторитетом для проповедников-староверов, награждавших его самыми лестными эпитетами: «богомудрый старец», «превеликий отец», «новый богослов», «преизящный и превеликий учитель».
Также против реформ Никона выступил родственник Спиридона – инок Ефрем Потемкин, уроженец Смоленщины, постриженик Бизюкова монастыря близ Дорогобужа. В 1662 году он переселился на реку Керженец (ныне Нижегородская область), где на Козленицких болотах основал скит, положивший начало старообрядческим поселениям в тех местах.
Ефрем учил, что на Руси уже наступило антихристово царство. Антихристом он называл патриарха Никона, а священников – «слугами антихристовыми». Старец призывал заготавливать хлеб, предсказывая семилетний голод. По его мнению, антихрист «вся грады и места и в них церкви осквернил», а также опоганил все реки, поэтому чистыми остались только болота, где и следует спасаться. Новоявленный пророк нашел единомышленников – к его келье стали приходить бортники и крестьяне.
Когда властям стало известно об учении Ефрема, на его поимку был отправлен полковник Абрам Лопухин со стрельцами. В марте 1666 года воины по лыжне вышли к келье старца, арестовали его и отправили в Москву, а скит сожгли.