Требуется сборка. Расшифровываем четыре миллиарда лет истории жизни – от древних окаменелостей до ДНК

Увлеченность Линча этими клетками началась с одного научного доклада, который он услышал в Техасе, когда учился в аспирантуре Йельского университета. Исследователь, рассказывавший о беременности, показал изображения децидуальных стромальных клеток. Линч узнал, что у них есть особое свойство: их можно получать на чашках. Исследователь обнаружил, что, если взять нормальные фибробласты из любой части тела, поместить их на чашку Петри и добавить смесь прогестерона и еще некоторых химических веществ, можно получить нормальные децидуальные стромальные клетки. Линч тогда этого не знал, но такую работу делали в Йельском университете буквально в соседней лаборатории.

Линч быстро научился производить децидуальные клетки в контролируемых лабораторных условиях. Теперь он мог анализировать их геном, чтобы понять, как они появились примерно миллион лет назад. В его распоряжении была очень мощная современная технология с использованием невероятно быстрых секвенаторов. С помощью этой технологии он мог проанализировать клетку или даже целую ткань и определить последовательность каждого активного гена – всех активных генов одновременно.

Только представьте себе, что можно делать с помощью подобных технологий. Если различие между клетками определяется активированными в них генами, идентификация всей совокупности генов, активированных в разных клетках, становится важнейшим этапом в понимании различий между клетками. Вспомните, что нервные клетки и клетки костной ткани различаются, поскольку в них синтезируются белки на основании разных генов. Аналогичным образом децидуальные стромальные клетки отличаются от фибробластов набором активированных генов. Линч мог посмотреть на одну клетку и сравнить ее с другой, чтобы ответить на важнейший вопрос: каковы различия в активности генов в этих двух клетках? Один ли ген определяет все различия или несколько генов, действующих сообща, и что это за гены?

Линч брал фибробласты, помещал их на чашку, обрабатывал прогестероном и превращал в децидуальные стромальные клетки. А затем смотрел, какие гены в них активируются. Результат был потрясающим и неожиданным. Происхождение децидуальных клеток было связано не с активацией какого-то одного гена или нескольких. Одновременно включались сотни генов.

Децидуальные стромальные клетки есть только у млекопитающих: никакие другие существа подобных клеток не имеют. Их возникновение – ключевой этап в формировании механизма беременности. Но здесь-то и кроется проблема. Как могла возникнуть беременность, если для образования этих клеток требуется одновременное включение сотен генов? Для этого необходимо, чтобы в разных участках генома одновременно произошли сотни мутаций.

Для ответа на эти вопросы Линчу нужно было проанализировать каждый из сотен генов, формирующих децидуальные клетки.

Чтобы понять суть следующих манипуляций Линча, нам нужно остановиться и обсудить, что заставляет гены активироваться и превращать фибробласт в децидуальную клетку. Вспомните, что в геноме существуют переключатели, которые при соответствующих условиях включают и выключают гены. Чаще всего переключатели располагаются в непосредственной близости от активируемых ими генов. Поскольку триггером образования децидуальных стромальных клеток является прогестерон, резонно предположить, что переключатели должны на него реагировать. Генетические переключатели должны быть связаны с последовательностями, распознающими прогестерон. В присутствии прогестерона переключатель активирует ген, и на основании гена начинает синтезироваться белок.

Эта идея позволила Линчу подобрать метод анализа генома. Ему следовало искать генетические переключатели, в которых есть специфические участки, распознающие прогестерон. Эти участки должны содержать последовательности, с которыми может связываться гормон, и в случае удачи он мог найти их путем сравнения своих генов с компьютерными базами данных.

Именно это он и обнаружил. Почти все гены из сотни генов, участвующих в формировании децидуальных стромальных клеток, имеют реагирующий на прогестерон переключатель. Но каким бы интересным ни было открытие Линча, оно слабо помогало ответить на вопрос, который интересовал его в первую очередь. Каким-то образом в момент возникновения механизма беременности сотни генов начали активироваться в ответ на прогестерон. Поскольку в ответ на сигнал прогестерона включаются сотни генов, в геноме должны были существовать сотни реагирующих на прогестерон переключателей, расположенных у каждого активируемого гормоном гена. Но это не простая мутация ДНК, как при замене одной буквы генетического кода. Линч понимал, что, чтобы дать начало децидуальным стромальным клеткам, множество букв в сотнях мест во всем геноме должны были измениться одновременно. Это было не просто маловероятно, это было невозможно.