«Чем бы не кончились переговоры (с Литвой), на каких бы условиях на этот раз ни заключен был мир или перемирие, в Москве считали необходимым всякий раз наперед предъявлять права великого князя или царя, потомка св. Владимира, на все русские земли, принадлежавшие последнему, опасаясь умолчанием об этих правах дать повод думать, что московский государь позабыл о них, отказывается от них».
Послы Сигизмунда в ответ потребовали вернуть половину Новгородской земли, Тверь, Вязьму, Дорогобуж, Путивль, Смоленск и всю Северскую землю. Наконец, после долгих споров и взаимных уступок дело остановилось из-за Смоленска. Литвины непременно требовали его возвращения, а московские бояре не хотели об этом даже слышать. В свою очередь, они категорически требовали вернуть всех пленных, взятых под Оршей, на что не соглашался Сигизмунд.
Летом 1518 года Василий III возобновил активные боевые действия. Группы войск устремились от Великих Лук – к Полоцку, от Белой – к Витебску, от Смоленска и Стародуба – в Поднепровье.
Витебск выдержал длительную осаду.
Полоцк осаждали князь Василий Шуйский (новгородский наместник) с новгородскими полками и большим числом пушек, и брат его Иван Шуйский (псковский наместник) с псковскими полками. Они вели орудийный обстрел укреплений. На помощь к осаждавшим вскоре прибыл отряд князя Михаила Кислицы. Осада была упорной, на артиллерийский огонь московитов полочане отвечали огнем пищалей со стен и башен: «Начаша Новогородскими и Псковскими пушками бити город, а полочане из посада из заострожья много бишася». Гарнизон Полоцка отбил все приступы, а в лагере московитов вскоре возник голод.
Отряд «детей боярских» был отправлен на стругах на фуражировку. Когда они сошли на берег в прибрежной деревне, литвинский воевода Волынец внезапно захватил их струги. Московиты кинулись назад к Двине и попытались переплыть ее вплавь, при этом многие утонули. После этого случая Шуйский снял осаду и увел войска от Полоцка.
В других местах московские отряды доходили до Слуцка, Минска и даже до Новогрудка, но везде получили достойный отпор и убрались восвояси, ничего не добившись, если не считать причиненных ими разрушений.
В следующем 1519 году в войну с Сигизмундом на стороне Москвы вступил Тевтонский орден. А в июле на Киевщину и Волынь ворвалось 30-тысячное крымское войско все того же Мехмет-Гирея. Потерпев поражение от московитов, он решил взять реванш в Литве. В битве под Соколом крымцы разбили конницу Острожского.
Используя трудный для ВКЛ момент, Василий III снова развернул наступление по трем направлениям: от Пскова (Михаил Горбатый), от Смоленска (Василий Шуйский), от Стародуба-Северского (Семен Курбский). Сжигая на своем пути города и деревни, захватывая мирных жителей в плен, они за месяц сходили к Полоцку, Витебску, Орше, Могилеву и Менску (Минску), взяли Крево, дошли до Ошмян и Медников. Нижний замок в Витебске московиты взяли, при этом погибло много жителей. Остальные отсиделись в Верхнем замке. Князь Михаил Кислица ходил под Молодечно и другие городки, и, как выразился летописец, «вышли назад к Смоленску все сохраненные Богом». Последней акцией Василия III в этой войне стал рейд воеводы В. Годунова в феврале 1520 года к Полоцку и Витебску.
Глубокое вторжение противника на территорию Литвы с севера, востока и юга заставило Сигизмунда I согласиться на перемирие. 2 сентября 1520 года в Москве стороны подписали перемирие на год.
Весь 1521 год прошел в новых переговорах, и в конце 1522 года удалось заключить новое перемирие на пять лет. Это удалось сделать благодаря двум крупным успехам короля и великого князя Сигизмунда. Во-первых, он одержал ряд побед над тевтонцами. Во-вторых, заключил новый договор все с тем же крымским ханом Мехмет-Гиреем (в русских источниках его называют также Магмет-Гирей и Мухаммед-Гирей).
Летом 1521 года хан Мехмет-Гирей пошел мстить Москве за свое поражение в 1517 году. Вместе с казанскими татарами он дошел до самой Москвы, грабя и разоряя захваченные земли. Татары везде произвели огромные опустошения, увели с собой более 100 тысяч человек, которых затем продали в рабство. Василию III пришлось подписать договор, по которому он обязался бессрочно платить дань Крыму и Казани. Правда, вскоре эту грамоту обманным путем выманил у хана рязанский наместник великого князя И.В. Хабар.