В 334 г. до н. э. после тщательной подготовки македонское войско, усиленное пехотинцами греческих полисов, фессалийскими всадниками и критскими лучниками, пересекло пролив Геллеспонт и высадилось на территории Персии. Формальным поводом для объявления войны стал лозунг мести персам за поругание греческих святилищ во время Греко-персидских войн первой половины V в. до н. э. Этим идеологическим лозунгом успешно воспользовался Александр Македонский, ставший во главе объединенных греко-македонских сил.
Первое столкновение с персами произошло у реки Граник, где Александру сопутствовала победа. В этой битве против греко-македонцев воевали войска малоазийских сатрапов Персии и греческие наемники. Сам персидский царь Дарий III и его регулярная армия в сражении при Гранике участия не принимали. После битвы при Гранике Александр сумел освободить от персов греческие города малоазийского побережья, покорить значительную часть Малой Азии, завоевать Сарды и Гордий. В ходе этого этапа войны в целях обретения симпатий со стороны греческого населения Александр Македонский изгонял олигархов и устанавливал демократические формы правления в завоеванных городах, объявляя им свободу от персидской власти.
Завершив завоевание Малой Азии, Александр во главе своей армии, пройдя через Киликию, вступил в Северную Сирию. Именно здесь произошла вторая крупная битва. Осенью 333 г. до н. э. при Иссе греко-македонцам пришлось столкнуться с персами, которых на этот раз возглавлял сам Дарий III. Для обеих сражающихся сторон битва была очень тяжелой и сопровождалась крупными потерями. С огромным трудом Александру удалось одержать победу. Она открыла путь к завоеванию всего сиро-палестинского побережья.
В городе Дамаске была захвачена воинская казна Дария III, что в значительной степени пополнило материальные ресурсы войск Александра. Очень сильное сопротивление оказали города Тир и Газа. Взятие последнего открыло путь македонцам в Египет, персидский сатрап которого, лишенный помощи со стороны Дария III, сдался на милость победителя. Египтяне встретили Александра Македонского как своего освободителя от персидской зависимости. В 331 г. до н. э. на побережье Средиземного моря Александр основал в дельте Нила город, названный его именем. Этим было положено начало широкомасштабной политике градостроительства на Востоке, которую проводил и сам Александр, и его преемники.
Другое мероприятие македонского царя имело далеко идущие идеологические последствия. Александр совершил паломничество к оракулу бога Амона в пустыне к западу от Мемфиса. Жрецы этого оракула объявили македонского царя и стратега-автократора Коринфской лиги сыном древнейшего и наиболее почитаемого божества Амона, которого греки приравнивали к Зевсу. Тем самым было признано божественное происхождение Александра Македонского.
С весны 331 г. начинается второй этап восточного похода. Покинув Египет, греко-македонское войско двинулось на север и, форсировав реку Евфрат, близ местечка Гавгамелы, недалеко от реки Тигр, 1 октября 331 г. до н. э. столкнулось в решающем сражении с персидской армией. В этом тяжелейшем сражении победа вновь сопутствовала Александру, его противник Дарий III был вынужден покинуть поле боя и скрыться в горной Мидии. Никто не мешал войскам Александра быстрым маршем пройти по всей Месопотамии, пересечь Сузиану и вступить в пределы Персиды – центра и колыбели Ахеменидской державы. Без боя был захвачен великий Вавилон, богатейшие Сузы, священный центр державы – Персеполь. В Сузах в руки завоевателей попала казна Персидской державы, а сожжением Персепольского дворца в 330 г. до н. э. Александр символически обозначил свою победу над извечным врагом Эллады – Персидской державой. К этому времени Дарий III был убит группой высокопоставленных заговорщиков из своего окружения.
Покорение исконно персидских территорий и горной Мидии обеспечило македонскому царю надежность его тылов, а проведенная им чистка своего ближайшего окружения, недовольного действиями молодого царя (убийство Филоты и Пармениона), настаивавшего на продолжении боевых действий и проводившего настойчивую политику ориентализации своих подданных, хотя бы на время притушила оппозиционные настроения. Александр идет и на роспуск греческих вспомогательных войск. Теперь, после смерти Дария III, все население Персидской державы должно было рассматривать македонского царя-завоевателя в качестве своего законного властителя.