Уже ранние работы, первой половины 1590-х гг., свидетельствуют об остром интересе юного мастера к реальному человеку, к окружающему его миру неодушевленных вещей (так называемый «Больной Вакх» и «Мальчик с корзиной фруктов» в галлерее Боргезе, Рим; «Мальчик, укушенный ящерицей» в собрании Р. Лонги во Флоренции и «Вакх» в Уффици). Простые и наивные, они поражают силой, с которой Караваджо утверждает предметную материальность бытия своих образов. Эта подчеркнутая предметность, натюрмортность присуща большинству его ранних картин. Недаром он был создателем одного из первых натюрмортов в европейской живописи («Корзина с фруктами», 1596; Милан, Амброзиана). Живописная манера раннего Караваджо отличается твердостью контуров, отчеканенностью объемов, резким сопоставлением различных цветов, темных и светлых пятен. Свои небольшие холсты, написанные с любовной тщательностью и почти осязаемой достоверностью деталей, он заполняет всего лишь одной полуфигурой (позднее — двумя-тремя), вызывающе придвигая ее к зрителю и заставляя разглядывать ее пристально и неторопливо.
С первых же шагов своего творчества Караваджо обращается к изображению бытовых сцен. Он уверенно провозглашает свое право на изображение жизни такой, как он ее видит. Приглашенный однажды посмотреть античные статуи, он остался равнодушен и, указав на множество людей вокруг, сказал, что природа служит ему лучшим учителем. И чтобы доказать свои слова, он пригласил в мастерскую проходившую мимо цыганку и изобразил ее предсказывающей судьбу одному юноше. Так рассказывает биограф (Беллори) о написанной Караваджо «Гадалке» (ок. 1595; Лувр).
Темы для картин художник находит на улице, в подозрительных тавернах («Игроки», 1594—1595; из собрания Шиарра в Риме), в среде веселой богемы, особенно часто изображая музыкантов. Своего «Лютниста» (ок. 1595; Эрмитаж) он считал лучшей из написанных им картин. Близкая к ней «Музыка» (ок. 1595; Нью-Йорк, Метрополитен-музей) может быть причислена к шедеврам мастера. Тонкая одухотворенность образов, совершенство живописного исполнения лишний раз опровергают выдумки о бездушной натуралистичности Караваджо.
Реалистические приемы бытовой живописи Караваджо вскоре (во второй половине 1590-х гг.) переносит и в религиозные сюжеты. Таковы «Кающаяся Магдалина» (Рим, галлерея Дориа-Памфили) и «Неверие Фомы» (Потсдам), известные только в копиях, а также «Взятие Христа под стражу» (возможно, оригинал мастера; Одесса, Музей) и «Христос в Эммаусе» (Лондон, Национальная галлерея). Истолкованные как нечто предельно жизненное и грубо реальное, они несут в себе подчас большую драматическую выразительность.
Зрелый период творчества Караваджо отмечен поисками монументального стиля в связи с исполнением двух циклов картин для римских церквей Сан Луиджи деи Франчези (1598—1601) и Санта Мария дель Пополо (1601). Священные события он изображает просто, правдиво, а главное, подчеркнуто буднично, как нечто, увиденное им в повседневной жизни, чем было вызвано резкое недовольство заказчиков.
Одна из картин, «Апостол Матфей с ангелом» (Берлин; погибла в 1945 г.), вовсе была отвергнута, потому что, по словам Беллори, «эта фигура не имела ни благопристойности, ни внешности святого, изображенная сидящей заложив ногу За ногу, со ступнями, грубо выставленными напоказ». Караваджо пришлось заменить свою картину более «приличной» с точки зрения церкви. Но и в других образах этих циклов мало религиозного благочестия.
«Призвание апостола Матфея» (Сан Луиджи деи Франчези), одна из лучших работ Караваджо, задумана наподобие жанровой сцены. В полутемной комнате вокруг стола расположилась группа людей; к одному из них, Матфею, обращается вошедший Христос. Матфей, видимо, не совсем понимает, чего от него хотят, двое юношей в щегольских куртках и шляпах с удивлением и любопытством разглядывают незнакомцев, двое других даже не подняли головы, занятые подсчетом денег (по преданию, Матфей был сборщиком податей). Из отворенной неожиданными пришельцами двери падает сноп света, живописно выхватывая в сумраке комнаты лица людей. Вся эта сцена полна неподдельной жизненности, не оставляющей места мистическому чувству.