Взломавшая код. Дженнифер Даудна, редактирование генома и будущее человечества

Изучение структуры РНК привело Даудну в сферу, которая приобрела неожиданно большую значимость на более поздних этапах ее карьеры: изучение вирусов. В частности, ее интересовало, как РНК некоторых вирусов, например коронавирусов, позволяет им захватывать контроль над механизмами клеток, отвечающими за производство белка. В первый семестр Даудны в Беркли, осенью 2002 года, в Китае возникла вспышка вируса, вызывавшего тяжелый острый респираторный синдром, ТОРС (SARS). Многие вирусы состоят из ДНК, но SARS был коронавирусом и содержал РНК. Вспышка вируса закончилась через полтора года, но за это время вирус успел убить по всему миру почти восемьсот человек. Официально он назывался SARS-CoV. В 2020 году ему присвоили новое имя – SARS-CoV-1.

Даудна также заинтересовалась феноменом, называемым РНК-интерференцией. В обычных условиях гены, закодированные ДНК в клетках, отправляют матричную РНК руководить процессом построения белка. При РНК-интерференции малые молекулы находят способ оказывать влияние на матричные РНК.

РНК-интерференция была открыта в 1990-х годах, и отчасти заслуга принадлежит исследователям, которые пытались сделать пурпурные петунии более яркими, повысив экспрессию гена окраски цветка. Но в результате эксперимента экспрессия некоторых генов, напротив, оказалась снижена, и появились крапчатые и пятнистые петунии. Крейг Мелло и Эндрю Файер предложили термин “РНК-интерференция” в опубликованной в 1998 году статье и впоследствии получили Нобелевскую премию, изучив, как этот феномен работает у крошечных круглых червей[54].

РНК-интерференция происходит при посредстве фермента Dicer. Он делит длинный фрагмент РНК на короткие части. Эти маленькие фрагменты выполняют миссию “найти и уничтожить”: они обнаруживают молекулу матричной РНК с совпадающими буквами, а затем применяют подобный ножницам фермент, чтобы ее разбить. В итоге генетическая информация, переносимая в этой матричной РНК, оказывается подавленной.

Даудна поставила перед собой задачу изучить молекулярную структуру фермента Dicer. Как и ранее при работе с самосплайсирующимися РНК-интронами, она применяла рентгеновскую кристаллографию, чтобы исследовать все особенности молекулы, и надеялась, что таким образом сумеет понять, как именно она работает. До тех пор исследователи не знали, как Dicer разрезает РНК ровно на такие буквенные последовательности, которые необходимы для подавления экспрессии конкретного гена. Изучая структуру фермента Dicer

, Даудна продемонстрировала, что он работает на манер линейки, на одном конце которой находится зажим для захвата длинного фрагмента РНК, а на другом – нож, отрезающий сегменты нужной длины.

Далее Даудна и ее команда показали, как заменять определенный домен фермента Dicer, чтобы создавать инструменты для подавления экспрессии других генов. “Пожалуй, самым удивительным открытием в этом исследовании стало то, что Dicer можно перестраивать”, – отметили ученые в статье, опубликованной в 2004 году[55]. Это было очень полезное открытие. Оно позволяло исследователям использовать РНК-интерференцию для отключения широкого диапазона генов, чтобы узнавать, за что ответственен каждый из них, а также регулировать его активность в медицинских целях.

В эпоху коронавирусов РНК-интерференция может играть и еще одну роль. С момента зарождения жизни на нашей планете некоторые организмы (но не человек) в ходе эволюции научились использовать РНК-интерференцию для борьбы с вирусами[56]. В опубликованной в 2013 году научной статье Даудна написала, что ученые хотят найти способ использовать РНК-интерференцию для защиты людей от инфекций[57]. В двух статьях, вышедших в том году в журнале Science, содержались веские свидетельства в пользу такого ее применения. Тогда высказывалась надежда, что настанет день, когда препараты на основе РНК-интерференции смогут лечить тяжелые вирусные инфекции, в том числе вызываемые новыми коронавирусами[58]

.

Статья Даудны об РНК-интерференции вышла в журнале Science в январе 2006 года. Через несколько месяцев в статье, опубликованной в не столь популярном журнале, были описаны различные механизмы борьбы с вирусами, существующие в природе. Эту работу написал малоизвестный испанский исследователь, открывший механизм в таких микроорганизмах, как бактерии, которые ведут борьбу с вирусами гораздо дольше человека, хотя борьба эта порой и принимает более ожесточенные формы. Сначала немногочисленные ученые, исследовавшие эту систему, полагали, что в своей работе она опирается на РНК-интерференцию. Но вскоре они установили, что на самом деле этот феномен еще интереснее.

Часть вторая. CRISPR