В 1324 году, по смерти архиепископа Давида, архимандрит Моисей, по изволению Божию, причтом и всеми людьми возведен был на архиепископию Новгородскую, а в 1326 году хиротонисан в Москве митрополитом всея Руси святым Петром. В трудное время пришлось святительствовать святому Моисею: неоднократные пожары, опустошавшие Новгород с его многочисленными храмами, народные волнения, сопровождавшиеся грабежами и державшие всех в страхе, угроза татар, преследовавших непокорных им князей, – вот печальные события первых лет управления Новгородской кафедрой святого Моисея. Однако, несмотря на эти неблагоприятные обстоятельства, владыка Моисей украшал Новгород храмами Божиими; так, в 1327 году построил церковь во имя Пресвятой Богородицы в Десятинском монастыре, украсил ее святыми иконами, снабдил книгами.
Святой Моисей был добрым пастырем своего стада, проводил свою жизнь в строгом воздержании; отличался любовью к книгам, собрал многих писцов, которые переписали много книг, главным образом богослужебных, для храмов Божиих. Святитель был милосерд и сострадателен к бедным: был обидимым помощник, вдовам заступник, избавлял их от насильников, не устрашаясь лица сильного, и многих исправил своими увещаниями.
По прошествии пяти лет святительства святой Моисей сказал жителям Новгорода: «Изберите себе мужа достойного, а я вас благословляю».
На его место выбран был новгородцами священник Григорий Калика (то есть «паломник»), по монашескому имени Василий.
Святой Моисей оставил в 1330 году архиепископию, удалился в Колмов монастырь и там принял схиму. Ища уединения, он спустя пять лет переселился на противоположный берег реки Волхова в пустынное место и основал там Деревяницкий монастырь с храмом в честь Воскресения Господня. Но не укрылся и здесь этот светильник от взоров людских: бояре и простые люди знали подвижническую жизнь святителя и приходили поучаться от него день и ночь. Так прошло более 20 лет строго монашеской жизни святителя Моисея. В 1352 году он построил каменную церковь Успения Пресвятой Богородицы на Болотове и при ней монастырь.
В том же 1352 году скончался архиепископ Новгородский Василий, возвращавшийся из Пскова, где был сильный мор. Новгородцы умолили святого Моисея возвратиться на свой престол и принять управление паствой.
В 1353 году владыка посылал послов в Царьград к царю Иоанну Кантакузину и патриарху Филофею с жалобой на обиды от митрополита Феогноста. Сохранились (от 1354 г.) два послания патриарха к владыке Моисею, в которых он увещевает его подчиняться Московскому митрополиту. Добродетельная жизнь святителя Моисея была известна и в Константинополе. В 1354 году послы возвратились и привезли владыке жалованную с золотой печатью грамоту от императора и крестчатые ризы от Патриарха. Вторичное управление святого Моисея епархией ознаменовалось постройкой в Новгороде многих церквей. По сказанию летописей, владыкой Моисеем построены: Знаменская церковь (1354 г.) и Дмитриевская в Торгу на Лубянице в том же году, Сковородский монастырь с церковью во имя святого Архистратига Михаила (1355 г.), Успенская церковь в Радоговицах (1357 г.) и тогда же церковь во имя Святого Духа в монастыре того же имени, церковь во имя Сорока мучеников и святого Георгия на Лубянице, в 1359 году Прокопиевская на княжем дворе и святого Иоанна Богослова в женской обители. Умножая храмы, святитель добре пас вверенное ему стадо, многих утвердил он учением своим и наставил, хотя и сам претерпел от бесов многие напасти. Есть известие, что святой Моисей подвизался добрым подвигом против стригольников-еретиков, восставших против церковной иерархии. К подвигам святого Моисея должно быть отнесено и уничтожение в 1358 году в Новгороде языческого обычая «бить бочки». Новгородцы целовали крест в том, что впредь оставят этот обычай. Святитель написал много книг. Письменных поучений святителя не сохранилось до нашего времени, до нас дошло только три Евангелия, списанные по повелению боголюбивого архиепископа Моисея, одно из них написано в 1355 году.
Слабость ли сил телесных почувствовал владыка, любовь ли к уединению сказалась сильнее, только в 1359 году он вновь обратился к новгородцам с такими словами: «Изберите себе мужа, которого вам Бог даст».
Несмотря на усиленные просьбы и мольбы, владыка удалился на покой в построенный им Сковородский монастырь. Но Бог еще раз призвал святителя к деятельности. В год удаления его с архиепископии по случаю смены посадника в Новгороде вспыхнул сильный мятеж: умертвили многих бояр, разрушили волховский мост и три дня стояли друг против друга жители Торговой и Софийской сторон, готовясь вступить в ожесточенный бой. Тогда пришел из своего уединения старец святитель Моисей; с крестом в руках, окруженный духовенством, он встал на остатках разрушенного моста, посреди враждующих сторон, благословил их и сказал: «Дети, не подымайте брани, да не будет похвалы поганым, а святым церквам и месту сему пустоты! Не вступайте в бой!»