Жизнь без старости

Последний вызывал перекисное окисление фосфолипидов митохондрий, которые пытались затормозить MitoQ, SkQ1 или SkQ3. Как видно из нижней части графика, активность этих трех веществ падает в ряду SkQ1>>SkQ3>MitoQ. Интересно, что SkQ3, отличающийся от SkQ1 только наличием еще одной метильной группы, расположенной, как и в MitoQ, при 5-ом углероде хинонового кольца, уже сильно проигрывает SkQ 1 как антиоксидант. В то же время, переход антиоксидантной активности в прооксидантную наблюдается примерно в одной и той же области концентраций всех трех веществ (прооксидантную активность измеряли по скорости генерации H2O2 митохондриями, окисляющими глутамат и малат). Это означает, что «окно» между 20 % анти- и прооксидантными активностями уменьшается в ряду SkQ1>>SkQ3>MitoQ, причем у SkQ1 оно оказывается, судя по этому параметру, около 1 000 раз, а у MitoQ — около 2 раз [409,328]. В то же время, скорость окисления SkQ1H2 кислородом с образованием семихинона SkQ^-. и супероксида оказалась втрое ниже, чем у MitoQH2 [409]. Это свидетельствует о более низкой прямой прооксидантной активности SkQ1 по сравнению с MitoQ. Кроме того, данное обстоятельство должно повышать степень восстановленности SkQ1, тем самым увеличивая его антиоксидантную активность [409,328]. Следует отметить, что в рамках проекта нами были синтезированы не только уби- и пластохиноновые коньюгаты децилтрифенилфосфония, но и два вещества, занимающих по структуре промежуточное положение между SkQ и MitoQ. Это дезметоксиMitoQ (DMMitoQ, одна из метоксильных групп убихинона заменена на водород) и уже упомянутый выше SkQ3 (обе метоксильные группы заменены на Н, но сохранена метильная группа убихинона). И DMMitoQ, и SkQ3 оказались более активными антиоксидантами, чем MitoQ, но сильно уступали по активности SkQ1 [328] [329][33].

По-видимому, одно из производных пластохинона, а именно толухинон, или дезметилпластохинон (одна из метильных групп заменена на атом водорода) может считаться древнейшим антиоксидантом, применённым человеком в медицинских целях. Изопропильное производное толухинона (тимохинон) содержится в семенах кумина, полученных из растения нигеллы (Nigella sativa), приправы к плову и другим мясным блюдам. Нигелла — цветок, относящийся к отряду лютиковых, высотой 20–30 см. О целебных свойствах его семян упоминается в библии и проповедях пророка Магомета. По множественности благоприятных эффектов кумин может соперничать с SkQ1, хотя эффекты эти зачастую менее выражены и требуют гораздо больших количеств вещества: терапевтическая доза тимохинона 50 мг/кг веса [38,387] (формулы тимохинона, SkQ1, MitoQ и некоторых их производных показаны на рис. II.7.3.3). Меньшая эффективность тимохинона неудивительна, т. к. он, в отличие от других соединений на этом рисунке, не имеет проникающего катиона в своем составе и поэтому не адресуется в митохондрии. Таким проникающим катионом мог бы быть растительный алкалоид берберин. Нельзя исключить, что берберин или какое-либо другое вещество такого же типа могло бы стать партнером пласто- или тимохинона в неком природном антиоксиданте, адресованном в митохондрии. В нашей лаборатории был получен путем химического синтеза SkQBerb, составленный из пластохинона и берберина, связанных декановым линкером. Вещество оказалось примерно такой же антиоксидантной активности, как SkQ1. В настоящее время Г.А. Коршунова в нашей группе синтезировала SkTQ, где толухинон соединен с децилтрифенилфосфонием. Оказалось, что его активность как ингибитора апоптоза, вызванного H2O2, заметно больше, чем у SkQ1, а окно между анти- и прооксидантным действием на митохондрии в 30 раз превышает таковое для SkQ1 [302,327].

тимохинона (окисленные формы). R+ — децилтрифенилфосфоний.

Интригующая возможность состоит в том, что в природе всё же существуют катионные производные пласто- или тимохинона и их действие как геропротекторов было использовано в глубокой древности для радикального продления жизни (вплоть до Мафусаиловых лет). Затем секрет источника этих веществ был утерян, и о древних долгожителях остались только легенды.

Итак, упрощение структуры убихинона в ряду MitoQ, DMMitoQ, SkQ3, SkQ1 и SkTQ ведет к неуклонному улучшению антиоксидантной активности исследуемого вещества в митохондриях. А что будет, если продолжить этот ряд и лишить остаток толухинона в SkTQ последней из оставшихся метильных групп? Недавно Г.А. Коршуновой было синтезировано такое вещество, содержащее бензохинон в качестве антиоксиданта (SkBQ, см. рис. II.7.3.3). Как оказалось, это соединение обладает резко сниженной антиоксидантной и повышенной прооксидантной способностью [302]. Этот результат свидетельствует, что SkTQ представляет собой оптимальный вариант антиоксиданта типа SkQ, дальнейшее упрощение которого ухудшает его свойства.