Управление Министерством иностранных дел И.А. Каподистрия делил с другим статс-секретарем – К.В. Нессельроде. В ведении Каподистрии находились отношения России с восточными странами, включая Османскую империю, в ведении Нессельроде – сношения России со странами Запада. Но практически функции Каподистрии были гораздо шире.
В восточных делах Каподистрия был сторонником активных действий. Он подготовил план русской политики в отношении Турции. Статс-секретарь считал, что Сербия, Валахия и Молдавия должны были превратиться в почти полностью не зависимые от Турции государства, объединенные в политический союз и находящиеся под совместным покровительством всех великих держав. Впоследствии должно быть создано также греческое государство.
Однако Александр I отверг план Каподистрии. Осуществить его мирным путем было невозможно, а русско-турецкая война могла привести к ослаблению Священного союза и содействовать росту революционного движения в Европе. Возражения Каподистрии, пытавшегося доказать возможность сочетать защиту вооруженной рукой «великих интересов России на Востоке» с сохранением и укреплением «европейского союза», были оставлены без внимания. Поэтому в инструкциях послу в Турции предписывалось «тщательно устранять всякую возможность или повод к войне, даже если бы она основывалась на самых неоспоримых правах».
Таким образом, надежды Каподистрии на кардинальные перемены в положении балканских народов не оправдались.
11 октября 1820 года открылся конгресс пяти союзных держав в Троппау, где предстояло обсудить вопрос о неаполитанской революции. Основная борьба на конгрессе развернулась между Каподистрией и Меттернихом. Каподистрия полагал, что Австрию не следует допускать к решению политических вопросов на Апеннинском полуострове без участия России, Пруссии, Франции и Великобритании. В его записке от 21 октября 1820 года «законность» вмешательства, вплоть до применения насильственных средств, признавалась лишь при условии согласия всех пяти союзных держав. Предложения Каподистрии, особенно о форме правления в Неаполе, отвечавшие национальным интересам этой страны и сохранению там конституционного строя, вызвали резкое недовольство австрийских представителей.
Позиция Каподистрии не встретила поддержки со стороны царя.
В начале января 1821 года переговоры из Троппау были перенесены в Лайбах. Позиция российского кабинета в Лайбахе складывалась под воздействием, с одной стороны, линии Каподистрии на мирное урегулирование неаполитанских дел, а с другой – стремления Александра I к более тесному сближению с Австрией и постепенного усиления влияния Нессельроде при дворе.
В записке царю от 2 января 1821 года Каподистрия продолжал настаивать на необходимости отмежеваться от политики, проводимой Австрией, так как ее правительство, прикрываясь авторитетом и именем союзников, в действительности преследовало в Италии корыстные и эгоистические цели.
Начатая по решению конгресса австрийская интервенция в Неаполе, а затем в Пьемонте, в результате которой там были восстановлены абсолютистские режимы, стала новым ударом по позициям Каподистрии в царском правительстве.
В марте 1821 года в Греции началось восстание под предводительством Александра Ипсиланти. 19 марта в Лайбахе Александр I получил от Ипсиланти письмо с призывом прогнать турок из Европы и обрести титул освободителя Греции. В глазах Александра I Каподистрия был не только «поверенным в делах» греков, но и его министром «по греческим делам», несшим персональную ответственность «за поддержание спокойствия» среди христианских подданных султана, и в частности греков. Через два дня Каподистрия дал официальный ответ на письмо Ипсиланти, в котором выступление греков решительно осуждалось. Ответ, безусловно, выражал позицию царя. Свою задачу Каподистрия видел в том, чтобы сделать русскую политику более благоприятной для Греции и помешать вмешательству в ее дела Англии и Австрии на стороне Порты.
Отказ Александра I от решительных действий в восточном вопросе явился политическим поражением для Каподистрии. После августа 1821 года его служебный статус непрерывно понижался. Отношения между царем и министром становятся натянутыми.
Однако несмотря на охлаждение личных отношений и определенное недоверие к Каподистрии, Александр I отдавал должное уму и дипломатическому таланту министра. Царь готов был по-прежнему пользоваться его услугами при условии, разумеется, что Каподистрия будет послушным исполнителем его «предначертаний». Сам же Каподистрия, видимо, не переставал надеяться на то, что развитие событий в конце концов заставит Александра I согласиться на «понудительные меры» против Порты.