Вернувшись на родину, Иоанн некоторое время врачевал, а вскоре целиком отдался политической деятельности. В 1803–1806 годах он занимал важную должность государственного секретаря Республики Семи Соединенных Островов – первого в новой истории самостоятельного греческого государства, созданного на Ионических островах.
Как один из руководителей республики Каподистрия сотрудничал с представителем России на островах Г.Д. Мочениго. Деятельность молодого политика была отмечена в Петербурге. После передачи Ионических островов по Тильзитскому договору 1807 года Франции Каподистрия получил приглашение перейти на русскую службу.
В первые годы пребывания Каподистрии в России ничто не предвещало ему быстрой карьеры.
Петербургский климат, вынужденное бездействие, материальные трудности отразились на здоровье Иоанна Антоновича, и он добился в августе 1811 года назначения его сверхштатным секретарем русского посольства в Вене, куда прибыл в начале октября того же года.
Благодаря трудолюбию, служебному рвению, знаниям и способностям Каподистрия завоевал расположение и доверие российского посланника в Вене Г.О. Штакельберга.
В начале мая 1812 года Каподистрия получил депешу с указанием немедленно отправиться в Бухарест в распоряжение главнокомандующего адмирала П.В. Чичагова.
Каподистрия прибыл в Бухарест в начале июня 1812 года и возглавил дипломатическую канцелярию адмирала. Участок этот был важным и ответственным. Накануне и в первые месяцы Отечественной войны 1812 года канцелярия фактически выполняла функции ближневосточного и балканского отделов МИД России.
Вместе со всей армией Каподистрия проделал тысячеверстный путь от Дуная до Березины. Он мужественно переносил лишения и опасности походной жизни, усугублявшиеся суровой зимой.
После освобождения от врага территории России Дунайская армия (теперь она называлась 3-й армией) продолжила военные действия в Польше. Здесь во время осады Торуни Каподистрия познакомился с генералом М.Б. Барклаем-де-Толли, в феврале 1813 года назначенным командующим армией вместо Чичагова. Вскоре Иоанн Антонович завоевал полное доверие знаменитого полководца.
В конце 1813 года армии союзников приблизились к границам Франции. В предстоящих военных операциях для союзных держав важно было обеспечить содействие или хотя бы нейтралитет Швейцарии. Для ведения переговоров со швейцарскими властями Россия и Австрия решили послать своих уполномоченных. Выбор царя пал на Каподистрию, с которым он близко познакомился во время кампании в Германии.
Получив все необходимые инструкции, в ноябре 1813 года Каподистрия под видом путешественника отправился в Швейцарию. Успешно выполнив свое официальное поручение, он попутно выступил в роли посредника во внутриполитической борьбе в Швейцарии. После выполнения своей чрезвычайной миссии Каподистрия еще около полугода провел в Швейцарии в качестве посланника России.
Каподистрия, использовав «конституционную дипломатию», помешал Австрии расчленить швейцарские кантоны. В результате в Швейцарии было восстановлено монархическое правление.
В октябре 1814 года Каподистрия по указанию царя прибыл в Вену. Формально он не входил в число уполномоченных России на Венском конгрессе. Фактически же все наиболее сложные и ответственные дела поручались именно ему. На протяжении девяти месяцев работы конгресса, имея столь серьезных противников, как Меттерних, Талейран и Каслри, Каподистрия с большим искусством добивался выполнения царской программы послевоенного устройства Европы. Во время Венского конгресса Александр нередко советовался с ним по наиболее сложным политическим вопросам и тактике дипломатических переговоров.
14 сентября 1815 года в Париже Александр I, австрийский император Франц I и прусский император Фридрих-Вильгельм III подписали так называемый «Акт Священного союза», по которому его участники обязались «во всяком случае и во всяком месте… подавать друг другу пособие, подкрепление и помощь».
Доверие и расположение к нему Александра I все более увеличивались. 11 сентября 1815 года царь подписал указ о назначении Каподистрии статс-секретарем по иностранным делам. Ему были поручены заключительные мирные переговоры с Францией. От имени России Каподистрия подписал Парижский мирный договор от 20 ноября 1815 года. В переговорах в Париже российские уполномоченные Каподистрия и Разумовский, вопреки позиции Англии, настаивали на необходимости ясно заявить в преамбуле договора, что под восстановлением легитимного порядка, временно низвергнутого Бонапартом, подразумевалась не только «законная королевская власть», но и «конституционная хартия».
В январе 1816 года Каподистрия вернулся в Петербург.
9 (21) августа 1816 года Каподистрия был назначен управляющим Министерством иностранных дел. Александр I высоко ценил дипломатические способности Каподистрии.