Хивинский хан с недоверием отнесся к русской миссии. Под угрозой смертной казни жителям Хивы запрещалось разговаривать с русскими. Переговоры выдались тяжелыми и безрезультатными. В Бухаре Игнатьев заключил благоприятный для России договор, предусматривавший свободное плавание по реке Амударье русских судов, сокращение в два раза таможенных пошлин на ввозимые товары, учреждение в Бухаре торгового агентства. Бухарский эмир согласился на освобождение русских пленных и выслал по просьбе Игнатьева из Бухары английских агентов. В декабре 1858 года посольство Игнатьева возвратилось в Оренбург.
Другим важным событием в начале дипломатической карьеры Игнатьева стала его поездка в Китай. В мае 1858 года в Айгуне был подписан русско-китайский договор, однако китайское правительство вскоре отказалось от его ратификации.
Во второй раз Игнатьев прибыл в Китай в разгар англо-франко-китайской войны в 1860 году.
Игнатьев содействовал цинским сановникам на переговорах по заключению Пекинских англо-китайского и франко-китайского договоров. Игнатьеву принадлежит огромная заслуга в спасении Пекина с его императорским дворцом и древними историческими памятниками от разрушения.
30 октября был подготовлен текст русско-китайского договора, который был подписан 2(14) ноября 1860 года в Пекине. Россия приобрела территории, частично освоенные ею еще в XVII веке. Договор первыми оценили сибирские купцы. При проезде Игнатьева через Кяхту ему был преподнесен адрес, подписанный более чем ста купцами Сибири, где выражалась благодарность за попечение об интересах русской торговли.
Игнатьев получил чин генерал-адъютанта и назначение на ответственный пост директора Азиатского департамента МИД.
В 1859–1861 годах в Петербурге состоялось несколько межведомственных совещаний по среднеазиатской политике. Наиболее аргументированно в пользу решительных действий в Средней Азии высказывался Игнатьев, который мотивировал необходимость наступательной политики в Средней Азии неизбежностью борьбы с Англией. На Балканах главную задачу дипломатии Игнатьев видел в восстановлении позиций России в этом регионе, для чего надо было перейти к поддержке освободительных стремлений балканских народов. Игнатьев призывал активизировать русскую политику в Средней Азии и на Дальнем Востоке, установить постоянные отношения с Китаем…
В июле 1864 года Игнатьев был назначен посланником в Стамбул, в августе следующего года он получил чин генерал-лейтенанта, а в марте 1867 года – звание чрезвычайного и полномочного посла.
С помощью константинопольских христиан Игнатьеву удалось создать широкую агентурную сеть, благодаря которой он был осведомлен о положении в Османской империи. Среди агентов посла были и турецкие чиновники.
Игнатьев считал, что надежды правительства на урегулирование восточного вопроса с помощью Союза трех императоров безосновательны, поскольку интересы Австро-Венгрии на Балканах противоположны интересам России. По мнению Игнатьева, умиротворение Боснии и Герцеговины можно было осуществить путем прямых русско-турецких переговоров без вмешательства других держав.
Несмотря на разногласия с правительственной линией в балканской политике, которые касались не стратегических, а тактических вопросов, Игнатьев проработал в Стамбуле почти 13 лет – до начала русско-турецкой войны. Он участвовал в переговорах, связанных с созданием Румынии, в урегулировании критского вопроса и многих других, касавшихся национально-освободительного движения на Балканах.
Летом 1875 года в провинции Османской империи Боснии и Герцеговине вспыхнуло народное восстание. Затем оно перекинулось в Болгарию. В декабре 1876 года представители держав собрались в Стамбуле на конференцию по восточному вопросу. Россию представлял Игнатьев, избранный старшиной делегатов. По его указанию русским дипломатом А.Н. Церетелевым и секретарем американской миссии Ю. Скайлером был разработан «проект-максимум», предусматривающий административную автономию Болгарии с христианским губернатором. На случай возражения со стороны Англии Игнатьев разработал «проект-минимум», по которому Болгария делилась на две автономные провинции – западную и восточную.
В ходе предварительного совещания выяснилось, что англичане и австрийцы решительные противники единой Болгарии. Игнатьев, сделав некоторые уступки, добился принятия «проекта-минимум». При этом он умело использовал разногласия между английскими представителями – послом Г. Эллиотом и министром иностранных дел маркизом Солсбери, которого ему удалось привлечь на свою сторону. Границы предполагаемой Болгарии, хотя и разделенной, включали в себя территорию, на которой проживало большинство болгарского народа.
Однако не успела еще конференция завершить свою работу, как Турция обнародовала конституцию, содержавшую декларацию о политических свободах. Таким образом, работа конференции фактически лишалась смысла, и представители держав покинули турецкую столицу.