Овладев Сиракузами, Агафокл стал помышлять о восстановлении в прежних пределах сицилийской державы Дионисия I. В 315 году до Р.Х. он несколько раз безуспешно подступал к Мессене, но не смог её взять, так как там нашло убежище множество сиракузских изгнанников. Немало сиракузян скрывалось также в Акрагенте. Своими речами они возбудили граждан этих городов против Агафокла, после чего Акрагант объединился с Гелой и Мессеной. В 312 году до Р.Х Агафокл возобновил войну с мессенянами. Его солдаты, подступив к городу, захватили много пленных и большую добычу. Горожане по требованию Агафокла изгнали от себя всех сиракузцев и открыли перед ним ворота. Поначалу он повёл себя с побеждёнными ласково, но потом велел схватить и предать казни 600 человек. В том же году полководцы Агафокла Пасифил и Димофил имели под Галарией сражение с сиракузскими изгнанниками и нанесли им поражение. Многие сицилийские города перешли после этого под власть Агафокла. Эти успехи послужили поводом к большой внешней войне.
Карфагеняне уже давно с тревогой наблюдали за ростом могущества Агафокла и оказывали его противникам энергичную поддержку. Но, убедившись, что сицилийцы не в состоянии остановить рост его державы, они сами выступили против Агафокла. В 311 году до Р.Х. карфагенская армия, во главе которой стоял полководец Гамилькар, на 130 кораблях начала переправу в Сицилию. Сильная буря разметала флот. Более 60 боевых кораблей и множество транспортов затонуло. Высадившись в Сицилии, Гамилькар сумел в короткий срок навербовать большое число наёмников и вскоре имел под своим началом 40 тысяч пехоты и 5 тысяч конницы. Готовясь к войне с ним, Агафокл прежде всего постарался укрепить свой тыл. Жители Гелы внушали ему сильные подозрения. Он велел казнить более 4 тысяч горожан, а имущество их забрал себе. После этого он двинулся против карфагенян и встретился с ними под Филаридами. Уверенный в победе, Агафокл атаковал вражеский лагерь и сильно потеснил противника. Гамилькару грозило неминуемое поражение, но тут очень кстати для него из Карфагена прибыло новое войско. Оно с ходу вступило в бой и напало на греков с тыла. В результате армия Агафокла была разбита и бежала с поля боя, потеряв до 7 тысяч человек убитыми. Тиран отступил в Сиракузы, а подвластные ему города — Камарина, Леонтины, Катана, Тавромены и Мессена — немедленно перешли на сторону карфагенян.
Видя, что союзники его покидают, а карфагеняне овладели уже большей частью острова, Агафокл решил перенести войну в Африку. Поскольку в данном случае очень важно было соблюсти тайну, он не стал сообщать народу о своих замыслах, но сказал только, что нашёл путь к победе: пусть граждане наберутся стойкости для перенесения продолжительной осады, а тем, кому настоящее положение не нравится, он предоставляет полную свободу уйти из города. Когда 1600 человек ушло, он снабдил остальных необходимым на время осады количеством хлеба и жалованьем. С собой он взял на текущие нужды только 50 талантов, надеясь добыть остальное не столько у союзников, сколько у неприятеля. Потом он освободил всех рабов, по возрасту пригодных для военной службы, привёл их к присяге и посадил вместе с большей частью своего войска на корабли. Всех остальных он оставил защищать родину.
На седьмой год своего правления (310 до Р.Х.) в сопровождении двух взрослых сыновей, Архагата и Гераклида, Агафокл вышел с флотом в море, причём никто из его солдат не знал, куда их везут. Все думали, что плывут за добычей в Италию или в Сардинию. Агафокл тогда только впервые открыл всем своё намерение, когда войско было высажено на берег Африки. Корабли он велел немедленно сжечь, чтобы все знали: возможность бегства отнята, и им суждено либо победить, либо умереть. После этого греки двинулись на карфагенскую столицу, всё разоряя на своём пути, сжигая усадебные постройки и посёлки. С ходу был взят Танит (Тунис), где захватили огромную добычу. Узнав о высадке Агафокла, карфагеняне пришли в великое смятение. В спешном порядке они снарядили 30-тысячную армию, во главе которой встали Ганнон и Бомилькар. Вскоре произошло сражение, в котором пали 2 тысячи сицилийцев и 3 тысячи карфагенян. Ганнон был убит, а Бомилькар велел своим солдатам отступать. Эта победа воодушевила сицилийцев и сломила дух карфагенян. Не встречая сопротивления, Агафокл взял Адримит, Тапс и расположился лагерем поблизости от Карфагена, так что со стен города можно было видеть, как уничтожается ценнейшее имущество, опустошаются поля и пылают усадьбы. По всей Африке распространился страшный слух о разгроме карфагенского войска и о захвате городов. Все как бы оцепенели от изумления, каким образом могла эта неожиданная война обрушиться на столь великую державу, к тому же со стороны врага, уже побеждённого. Изумление перешло затем мало-помалу в презрение к карфагенянам. Спустя короткое время не только африканцы, но и наиболее знаменитые города, учитывая новое положение дел, перешли на сторону Агафокла, снабдив победителей продовольствием и деньгами.