Особенно заинтересовала молодого физика квантовая теория, однако в то время она была еще малоизвестна в Италии, и не существовало никаких курсов и учебников. Тем не менее, в 1920 году Энрико Ферми в присутствии профессоров Пизанского университета прочитал лекцию по квантовой теории.
В 1922 году Ферми защитил свою диссертационную работу по дифракции рентгеновских лучей на изогнутых кристаллах. Хотя на защите работы присутствовали многие ученые, но, как позже оказалось, практически никто толком ничего не понял. В итоге преподаватели решили «перестраховаться», поставив будущему ученому высшую оценку и удостоив его докторской степени по физике.
Неудивительно, что в дальнейшем в своих докладах Ферми старался упрощать изложение материала, чтобы хоть кто-нибудь из ученых мог следить за ходом его мыслей.
Поскольку в Пизанском университете работы для гениального физика не нашлось, он вернулся в Рим, где познакомился с директором Физического института Римского королевского университета, сенатором и профессором Орсо Марио Корбино.
Корбино сыграл большую роль в дальнейшей жизни Ферми. Ученый позже называл его даже своим «вторым отцом». В Риме Корбино нашел для Энрико временную работу преподавателя математики для студентов-химиков Римского университета и пообещал по возможности сделать его постоянным сотрудником.
В конце 1922 года Энрико Ферми прошел нелегкий конкурс и стал обладателем единственной стипендии итальянского министерства просвещения для выпускников университетов в области естественных наук. Получение стипендии давало ему возможность пройти стажировку в Германии. И зимой 1923 года молодой ученый отправился в Геттинген с целью продолжить обучение физике у знаменитого профессора теоретической физики Макса Борна на его факультете в Геттингенском университете.
Однако работа с Борном и его гениальными учениками не принесла Ферми особой пользы. Во-первых, он, как и в университете, остался самоучкой, а во-вторых, у него тогда еще отсутствовала уверенность в своих силах.
Значительно больше ему дала работа в конце 1924 года в Лейденском университете у Пауля Эренфеста, который привил Ферми необходимое ему чувство уверенности. Возможность поработать в Голландии дала стипендия Рокфеллера.
После возвращения из Лейдена в 1924 году Ферми стал временным профессором Флорентийского университета. Молодой гений читал лекции по математической физике и механике.
В это время он активно интересуется общей теорией относительности Эйнштейна, статистической механикой, квантовой теорией и теорией электронов в твердом теле. Особенно молодого ученого привлекли исследования по статистической механике и спектроскопии, которые заинтересовали его еще в Лейдене.
Он печатает в эти годы ряд знаменитых научных статей по этим областям физики. Так, в 1923 году Энрико Ферми опубликовал на итальянском и немецком языках эссе «Масса в теории относительности», в котором рассматривал возможность высвобождения ядерной энергии.
Также еще во время преподавания во Флоренции в 1926 году Ферми опубликовал работу, ставшую теперь классической, о статистической механике частиц, подчиняющихся принципу запрета Паули. В этой работе ученый заложил основы статистики Ферми – Дирака, которая позволяла описать поведение в металлах электронов, а затем протонов и нейтронов. Кроме того, работа Ферми нашла применение и в других областях физики, позволила построить более точную модель атома. Эта работа принесла молодому итальянцу огромную популярность.
Когда осенью 1926 года в Римском университете была учреждена первая кафедра теоретической физики, то Ферми уверенно выиграл конкурс и стал ее штатным профессором.
В Риме Ферми начал систематически проводить семинары для молодых физиков. Он основал первую в Италии школу современной физики, которая вскоре обрела популярность в Европе. За свои лекции и отсутствие ошибок в физике другие итальянские физики прозвали Ферми Папой, подобно Папе Римскому.
В 1933 году гениальный итальянец был приглашен на седьмой Сольвеевский конгресс физиков, проводившийся в Брюсселе. После конгресса Энрико Ферми написал свою знаменитую статью по теории бета-распада. Его теория объясняла, как ядро испускает электроны, а также значение нейтрино-частиц, лишенных электрического заряда и не поддававшихся тогда экспериментальному обнаружению. Работа основывалась на предположении Паули о том, что в бета-процессе нейтрино испускается одновременно с электроном.
По сути, данная работа стала прототипом современных теорий взаимодействий элементарных частиц. Согласно Ферми, существовали некие новые силы, которые действуют между протонами и нейтронами в ядре и обусловливают бета-распад. Опираясь на данную теорию, талантливый японский физик Хидеки Юкава в 1935 году предсказал существование новой элементарной частицы, названной пи-мезоном или мезоном.