После раздела Армении византийско-иранские отношения некоторое время оставались мирными и даже дружественными. Прокопий Кесарийский отмечает, что император Аркадий (377–408), правивший Восточной Римской империей, сделал шаха Йездигерда I (399–420) эпитропосом (опекуном) своего сына. Положение изменилось при Бахраме V Гуре (420–438), которому пришлось воевать и с Византией, и с белыми гуннами. Бахрам V в этой ситуации проводил политику притеснений христиан в Сирии и Закавказье, что привело уже при его преемнике Йездигерде II к мощному восстанию в Армении (451).
Для Ирана и Византии Закавказье имело важное значение и как барьер против гуннских племен Восточной Европы. Опасность со стороны последних иногда приводила к единым действиям обеих держав на Кавказе, например к соглашениям о совместной охране Дербентского и Дарьяльского проходов. Но такие отношения не были стабильными, военные действия между Ираном и Византией в Месопотамии происходили очень часто на протяжении всего V века. Однако во второй половине V века основное внимание Сасанидов было сосредоточено на востоке, где Йездигерд II (438–457) и его преемник Пероз (457–484) вели упорную борьбу с белыми гуннами. Пероз даже попал к ним в плен (482). Этим воспользовались в Закавказье, где восстание армян в 483–484 годах поддержали грузинский царь Вахтанг и кавказские албанцы. Восстание удалось подавить обычным методом — привлечением на сторону Ирана части местной знати, но военные поражения на востоке и другие внешнеполитические осложнения способствовали углублению социального кризиса в Иране, проявившегося позднее в движении Маздака. Сын Пероза, Кавад (449–531), два года провел в качестве заложника у белых гуннов. Позднее в войнах с Византией этот шах пользовался их поддержкой.
Война Ирана с Византией велась с перерывами более тридцати лет, с переменным успехом для обеих сторон. Хосров I (531–579) пытался захватить Сирию и Западную Грузию, но в конечном счете успеха не добился, и мир 561 года сохранил прежние границы между державами. После этого Византия и Иран занимались внутренними проблемами, но втайне готовили новую войну.
Хосров I в 563–567 годах окончательно разгромил белых гуннов, которые вели борьбу с недавно возникшим Тюркским каганатом. Византия, со своей стороны, пыталась заключить союз с тюрками, для чего на Алтай в 568 году отправилось посольство Земарха. Известно, что на обратном пути персы в районе Прикубанья устроили послам засаду, но им удалось ее избежать с помощью местных союзников Византии.
Крупнейшим успехом Сасанидов стал захват Йемена и вытеснение оттуда эфиопов, союзников Византии. А затем началась новая война с Византией (572), не закончившаяся до смерти Хосрова I. При преемниках Хосрова византийское правительство заключило союз с Тюркским каганатом на востоке и кочевниками в Предкавказье. В итоге после ряда поражений персидских войск в 591 году был заключен невыгодный для Ирана мир. Внук Хосрова I, Хосров II Парвиз (591–628), смог удержаться на престоле при поддержке Византии, тогда как его противник Бахрам Чубин пользовался помощью тюрок. Такие мирные промежутки в византийско-иранских отношениях были исключениями, вызванными чрезвычайными обстоятельствами. Два государства оставались непримиримыми конкурентами в борьбе за гегемонию в Передней Азии. Хосров II использовал убийство императора Маврикия (539–602) Фокой (ум. в 610 году) как предлог для начала новой большой войны с Византией. Эта война продолжалась до убийства Хосрова II в результате придворного заговора в 628 году. Первоначально персы одержали ряд побед, захватили Сирию, Финикию, Палестину, центральную часть Малой Азии, дважды подходили к Константинополю и даже овладели Египтом. Однако силы шахиншаха были истощены, и закрепить эти успехи он не смог. Император Ираклий (575–641) заключил (согласно ал-Масуди) союз с хазарами и другими северокавказскими племенами, нанес персам ряд поражений, разорил вместе с хазарами Закавказье и угрожал столице Ирана Ктезифону. Преемник Хосрова II, его старший сын Кавад II (правил в 628 году), участник заговора против отца, вынужден был просить мира. Две державы в результате войны, продолжавшейся более четверти века, были доведены до крайнего истощения и не могли противостоять молодому арабскому халифату, в 630-х годах начавшему свои завоевательные походы.
Государственной религией сасанидского Ирана был зороастризм, что также показывает преемственность между Сасанидским и Парфянским государствами. Именно при Сасанидах была кодифицирована Авеста — сложный комплекс зороастрийских текстов разного времени. Произошло это, очевидно, в III–IV веках (в основном стараниями жреца Тансара).