В конце сороковых годов была образована так называемая Избранная рада, в которую вошли ближайшие советники царя: Адашев, Сильвестр, Макарий, князь Курбский. Вместе с Избранной радой в пятидесятые годы Иван стал проводить прогрессивные реформы в государстве. В 1549–1551 годах была проведена Земская реформа, изменен и дополнен судебник Ивана III, созван первый Земский собор, Стоглавым собором был принят «Стоглав». В это же время царь лично участвует в походах против Казанского ханства, в результате которых к 1552 году к Московскому государству присоединилось Среднее Поволжье, а Казанское ханство практически прекратило свое существование.
В 1553 году Иван перенес тяжелую болезнь. Надежды на выздоровление было мало. Он составил духовную. Кроме того, царь призвал бояр и потребовал принести присягу его годовалому сыну Дмитрию (погиб в раннем детстве). Такое развитие событий многих не устраивало. Разгорелась острая борьба за власть в случае смерти царя. Многие выступали за то, чтобы на престол взошел князь Владимир Андреевич Старицкий, двоюродный брат Ивана. Зачастую споры о том, кому достанется власть, происходили непосредственно у постели больного, что, естественно, не добавило царю доверия к окружающим и сделало его еще более подозрительным. Старицкий понадеялся на то, что царь не перенесет болезни, и отказался присягать на верность Дмитрию. Но надеждам властолюбивого царского родственника было не суждено сбыться. Иван поправился.
В 1555–1556 годах царь продолжает реформаторскую деятельность. Он отменяет так называемое «кормление» — систему, при которой должностные лица различных регионов содержатся за счет местного населения.
Отдельного разговора заслуживает внешняя политика Ивана IV. С 1553 года завязываются торговые отношения Русского государства с Англией. В 1555 году английские купцы получают право беспошлинной торговли с Россией, а через два года один из московских купцов добивается в Англии таких же условий для своих русских коллег.
После успешных казанских походов Иван начинает борьбу с Астраханским ханством ив 1556 году присоединяет его к Московскому государству. Под влияние русского царя также попадают некоторые земли Сибири. Удовлетворив таким образом свои интересы на юге и востоке, Иван все чаще оглядывается на север и запад. В частности его очень интересует выход к Балтийскому морю. Обстоятельства складывались куда как удачно. В Ливонии, как и во многих странах Европы, начался процесс Реформации. Внутренние раздоры на религиозной почве создавали удобную возможность для нападения. В 1558 году Иван IV ввел в Ливонию войска. Вначале для России все складывалось самым благоприятным образом. За два года русские силы овладели почти всей территорией Ливонии и полностью уничтожили армию Ливонского ордена.
В 1562 году в войну вступила Польша, а в 1563 году русские войска завладели Полоцком. В начале 1564 года поляки одержали в сражении крупную победу. Иван начал мирные переговоры. Наступило временное затишье. Но в 1566 году Иван созвал Земский собор и огласил условия, на которых поляки были готовы заключить мир. Собор принял решение о продолжении войны с целью захвата всей территории Ливонии. Военные действия возобновились и протекали с переменным успехом до 1569 года, когда Польша и Литва объединились в единое государство — Речь Посполитую, с которой Иван вскоре заключил мир. В 1571 году на Россию напал, возможно, не без инициативы со стороны Польши, Крымский хан Девлет-Гирей. Вторжение его войск было так неожиданно, что им удалось дойти до Москвы и захватить столицу. Город был сожжен, а десятки тысяч его жителей — убиты или захвачены в плен. Сам царь бежал в Александровскую слободу (ныне — город Александров Владимирской области).
Отбить нападение крымского войска удалось в 1572 году. В этом же году умер, не оставив наследников, польский король Сигизмунд-Август. Многие европейские монархи предлагали себя или своих родственников на роль нового короля Польши. Свою кандидатуру выставлял и Иван Грозный, но польское дворянство предпочло ему принца Генриха Анжуйского, будущего короля Генриха III (статья на с. 91). После короткого (меньше полугода) пребывания Генриха на польском престоле его сменил Стефан Баторий, который в 1576 году возобновил войну с Россией. К 1577 году поляки освободили от русских войск все польские города, а в 1581 году, при поддержке со стороны Швеции, вторглись уже на территорию Русского государства. В результате Ивану Грозному пришлось обратиться за помощью к Папе Римскому, и только при его посредничестве удалось в 1582 году заключить мир с Речью Посполитою.