Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину

Психиатры до сих пор не знают, почему психические расстройства поддаются лечению у одних людей и оказываются почти неизлечимыми у других. Неконтролируемое микроглиальное воспаление, вызванное сочетанием неблагоприятных внешних факторов и генетики – уникальным сочетанием для каждого отдельного человека, – может оказаться ключом к разгадке. Когда микроглиальные клетки переключаются на крупномасштабную атаку, они уничтожают критически важные синапсы, необходимые для ясного мышления, правильного управления сложными эмоциями и принятия здравых решений. Мы остро чувствуем это. Важные части мозга, которые должны общаться друг с другом, оказываются лишенными коммуникации. Синапсы срабатывают хаотично. Нам трудно найти смысл в окружающем мире. Мы чрезмерно остро реагируем даже на незначительные события, впадаем в отчаяние, не можем сосредоточиться, действуем, не раздумывая. В какой-то момент мы испытываем душевный подъем, а в следующий – опустошенность. Иногда мы забываем разные вещи или постоянно тревожимся. Все это взаимозаменяемо и индивидуально для каждого человека. Потому мы и придумываем сотни разных определений: ОКР, СДВГ, тревожные расстройства, депрессия, биполярное расстройство, постконтузионный синдром и т. д.

А что, если посмотреть на дело немного с другой стороны? Тогда, вместо того чтобы спрашивать «Почему я так себя чувствую?» или «Почему я не могу совладать с собой?», мы можем спросить: «Почему микроглия уничтожает синапсы и заставляет меня так себя чувствовать? Что можно сделать, чтобы это процесс прекратился?»

Бет Стивенс возложила на себя миссию выяснить, почему микроглия начинает вырабатывать воспалительные вещества и уничтожать синапсы. Если ей удастся определить каскад биохимических реакций, превращающий «хорошую» микроглию в «плохую», то она сможет выяснить, как повернуть этот процесс в обратную сторону.

В первую очередь ради научной точности Бет Стивенс хотела проверить гипотезу о том, что микроглия является причиной потери синапсов при ряде заболеваний, специфически связанных с мозгом. Одно дело – продемонстрировать, что микроглия в общем и целом может уничтожать синапсы, но совсем другое – доказать, что она отвечает за изменения мозга, которые приводят к конкретным расстройствам, таким как болезнь Альцгеймера, аутизм и шизофрения.

В 2016 году, благодаря щедрому финансированию из негосударственных фондов[45]

, Стивенс со своей командой наладила сотрудничество с лабораторией Бена Барреса в Стэнфорде. На примере животных она доказала, что перевозбужденная микроглия действительно способствует ранней потере синапсов при болезни Альцгеймера. У пациентов с этим заболеванием наблюдался аномально высокий уровень молекулярных комплементов[46], которые помечали слишком много синапсов и переводили микроглию в деструктивный режим. Это приводило к утрате функциональных мозговых связей.

Как выяснилось, потеря синапсов при болезни Альцгеймера начиналась на самом раннем этапе заболевания. Стивенс и ее коллеги показали, что микроглия уничтожает здоровые синапсы мозга, и в гиппокампе в том числе, задолго до образования амилоидных бляшек и начала нейровоспалительного процесса.

Это открытие – аномальная потеря синапсов задолго до наступления видимых симптомов болезни Альцгеймера – навело Бет на мысль о существовании еще двух возможностей.

Во-первых, если синаптические изменения возникали на таком раннем этапе болезни, то могла ли микроглия иногда обволакивать и уничтожать менее активные синапсы? То есть те нейронные связи, которые проявляли активность, далекую от идеальной. Иными словами, уничтожала ли микроглия менее активные нейронные связи только потому, что они редко срабатывали?

Бет предположила, что при шизофрении и других нейропсихиатрических расстройствах сокращение синапсов может начинаться за годы до проявления симптомов болезни. Эти нейронные связи могли быть помечены для уничтожения по разным причинам: повышенный уровень стрессовых веществ, патогенов и инородных соединений или же обычная пассивность.

Бет обратила внимание на психиатрические расстройства. Она хотела испытать на прочность концепцию, что микроглия занимается нецелесообразным сокращением синапсов в области префронтальной коры во время критических этапов развития, таких как подростковый возраст. Это согласовывалось с работой других исследователей[47], которые продемонстрировали, что количество нейронных связей в префронтальной коре у людей с шизофренией меньше, чем у здоровых[48].

Однако эту теорию нельзя было проверить на животных.

В 2016 году коллега Бет[49], генетик Стивен Макэрролл обнаружил, что повышенный уровень комплементов связан со значительным риском нецелесообразного уничтожения синапсов и с развитием шизофрении. Это привело к сотрудничеству между Стивенс, Макэрроллом и еще одним их коллегой, гарвардским иммунологом Майклом Кэрроллом. Они пытались соединить генетические открытия и механизм сокращения синапсов, который Стивенс исследовала у мышей.