Человек редактированный, или Биомедицина будущего

Но ведь когда-то она была нормальной клеткой организма, и многие черты нормальной клетки у нее остались. В частности, на поверхности большинства опухолевых клеток остался PD1-лиганд. И вот представьте себе: к трансформированной клетке подходит Т-лимфоцит и распознает опухолевый антиген. Как бы хорошо было, чтобы наш лимфоцит немедленно активировался, начал делиться и убивать все опухолевые клетки, в которых этот антиген сидит. Увы, этого не происходит, ведь на каждой из опухолевых клеток находится PD1-лиганд. Он связывается с PD1-рецептором на поверхности Т-клетки и говорит этому лимфоциту: «Не тронь, погибни!»

И вот тут мы подошли к ответу на вопрос, за что была дана Нобелевская премия: за открытие иммунологических «тормозов» в виде молекул PD1 и CTLA4 и возможность использования этого явления для терапии рака. Оказалось, что можно сделать генно-инженерным путем рекомбинантное антитело, которое будет связываться с PD1-рецептором и предотвращать его взаимодействие с PD1-лиганд ом клетки. Это примерно то же самое, как если бы мы на Т-лимфоцит надели чехол — мы его изолировали. Теперь Т-клетка связывается с опухолевым антигеном, но не получает сигнала погибнуть, поскольку PD1-рецепторы изолированы, а получает сигнал на размножение и начинает убивать опухолевые клетки в организме. Эти противоопухолевые средства, направленные на так называемые контрольные точки иммунитета, появились в последние шесть-семь лет и оказались эффективными в лечении ряда онкологических заболеваний, существенно изменив качество жизни многих пациентов.

На этом примере видно, с одной стороны, как непросто устроено все в природе, а с другой — какие возможности дает человеку детальное знание функционирования очень специализированных клеток организма — Т-лимфоцитов крови. Мы уже говорили, что кровь — весьма удобная ткань, с которой медицина уже давно и успешно работает. Можно даже выделить из крови персональные Т-лимфоциты, чем и решили воспользоваться китайские ученые.

Они взяли у пациентов, страдающих раком легких, Т-клетки — это довольно простая процедура под названием лимфоцитоферез, когда кровь просто прокачивается через специальный аппарат, в котором клетки крови разделяются, и можно безопасно выделить тот или иной тип лимфоцитов. Затем с помощью технологии геномного редактирования CR1SPR/Cas9 инактивировали у них PD1-рецепторы и ввели лимфоциты обратно. Теперь уже не требовалось вводить какие-то антитела пациентам, потому что у них часть Т-лимфоцитов фактически не имела PD1-рецепторов. Такой генетически отредактированный Т-лимфоцит распознавать опухолевый антиген сможет, а сигнала на самоуничтожение через PD1-рецептор не получит, и эти Т-клетки будут атаковать опухоль.

Это очень хороший пример, когда подвергается редактированию, а в данной работе — инактивируется определенный ген взрослого организма, находящийся в нужных клетках, в нашем случае в Т-лимфоцитах. Это необходимо потому, что экспрессия (то есть нормальное проявление гена) в данной ситуации мешает борьбе организма с опухолью. Однако надо понимать, что только часть Т-клеток станет обладать противоопухолевым действием, остальные по-прежнему будут нести на себе этот рецептор.

К сожалению, эффективность этой терапии пока оказалась не очень высокой. Всего в клинических испытаниях принимало участие около тридцати пациентов, и по результатам, опубликованным в 2018 году, положительный ответ на лечение наблюдался только у тридцати процентов. Но ведь мы еще только в начале пути! Ответ на противоопухолевую терапию даже у тридцати процентов больных — это уже хорошо. Конечно, процедуру надо усовершенствовать, повысить эффективность и сохранить безопасность. Возможно, имеет смысл выбрать другое заболевание, где эффект от блокирования «иммунологических контрольных точек» более значителен. При оценке успеха надо еще учитывать, что клинические испытания разрешено применять только на больных третьей и более поздних стадий прогрессирования рака: считается, что на более ранних стадиях риск может превышать ожидаемую пользу. Пациенты, на которых проводилось обсуждаемое нами исследование, были в очень тяжелом состоянии, и ожидать какого-то чуда и большей эффективности, чем эти полученные тридцать процентов, наверное, не стоило.

Перспективные мишени генной терапии

Несмотря на то что мы очень точно нацеливаемся на тот или иной ген, то есть на очень короткую и определенную последовательность генетического текста, все наши манипуляции с генами подпадают под термин генная терапия, потому что мы в лечебных целях либо инактивируем, либо восстанавливаем гены. Примером генной терапии является описанная выше технология, когда китайские ученые ввели в Т-лимфоциты определенную генетическую конструкцию, чтобы инактивировать ген PD1 и повысить эффективность противоопухолевой борьбы.