Человек редактированный, или Биомедицина будущего

Генная терапия может осуществляться двумя разными способами. Один из них — ex vivo (вне организма), когда клетки извлекают из организма, проводят манипуляцию с их генами и снова возвращают в организм, как в указанной работе китайских ученых. Другой подход — in vivo (в организме) — мы рассматривали, обсуждая эксперимент с мышкой, которой в хвостовую вену вводили «генетическое лекарство» — специальную генетическую конструкцию, приводившую к излечению.

Сегодня для проведения генной терапии имеется очень большое количество перспективных мишеней. Например, в портфеле швейцарской биотехнологической компании CRISPR Therapeutics, одним из учредителей которой является Эмманюэль Шарпантье, лауреат Нобелевской премии за создание системы CRISPR/Cas9, предусмотрено использование технологий геномного редактирования для лечения десятка заболеваний.

В первую очередь в планах CRISPR Therapeutics — болезни крови и иммунные заболевания, к которым относятся бета-талассемия, мелкоклеточная анемия и тяжелый комбинированный иммунодефицит. Поскольку речь идет о клетках иммунной системы — лимфоцитах, это уже хорошо отработанная процедура, как мы разобрали на примере работы китайских ученых, и она может быть применена очень эффективно.

В США уже идут клинические испытания первой и второй фазы генной терапии бета-талассемии и мелкоклеточной анемии, и я думаю, что скоро мы узнаем о том, насколько успешными они оказались.

Другая мишень компании — терапия онкогематологических заболеваний, то есть онкология, связанная с кровью. Сегодня для лечения B-клеточных лимфом все шире используется генно-терапевтический подход, который называется CAR-Т, или химерный антигенный Т-клеточный рецептор (Chimeric Antigen Receptor 7). Мы уже немного говорили о Т-клетках и о том, что по разным причинам опухоль ускользает от поражения Т-лимфоцитами. Но знания в области молекулярных механизмов иммунного ответа становятся все глубже, и теперь с помощью генной инженерии можно собрать химерный Т-клеточный рецептор. Почему он химерный? Потому что мы уже имеем возможность генно-инженерным путем собрать конструкцию, которая будет содержать фрагмент антитела, распознающего опухолевый антиген В-клеточной лимфомы, добавить к фрагменту этого антитела фрагмент Т-клеточного рецептора, проходящего через клеточную мембрану, а к внутриклеточной части Т-клеточного рецептора добавить еще целый ряд фрагментов от других рецепторов, необходимых для эффективного устранения опухолевой клетки. Собранную таким образом генетическую конструкцию вводят в Т-клетки, а потом уже эти клетки вводятся пациенту. И возникает противоопухолевый ответ. Это, конечно, не очень простая и достаточно дорогая технология, поскольку манипуляция с клетками пациента выполняется вне его организма. Но альтернативной терапии для этих людей нет, поэтому приходится прибегать и к такому подходу.

Я еще раз хочу напомнить, что во всех случаях генетического редактирования, о которых мы до сих пор говорили, генные исправления делались в соматических клетках, и все эти исправления не будут наследоваться.

Вирусы на службе генетиков

В главе 3 мы уже говорили об использовании вирусов в качестве векторов для переноса в клетку «правильного» гена, как, например, в случае генной терапии одного из видов наследственной дистрофии сетчатки глаз — амавроза Лебера. Эта технология использует аденоассоциированный вирус для доставки прямо в глаз здоровой копии мутировавшего гена RPE65, и на ее основе в 2018 году появился препарат Люкстурна, позволяющий частично вернуть таким больным зрение.

К сожалению, тяжелые болезни зрения бывают вызваны мутациями в достаточно широком спектре генов. В результате люди либо рождаются незрячими, либо постепенно теряют зрение — в пятнадцать, двадцать, тридцать лет, и это еще более трагическая ситуация, влекущая за собой тяжелую психологическую травму. Не было никаких способов хотя бы остановить прогрессирование этой патологии, и только генная терапия дает какие-то шансы впоследствии изменить ситуацию.

Сегодня ученые уже научились создавать вирусные векторы для генной терапии, используя в них и аденовирусы, и аденоассоциированные вирусы, и даже вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), что звучит достаточно страшно — а вдруг он действительно приведет к развитию иммунодефицита! Но нет, на самом деле уже с 1970-х годов ученые умеют работать с генами в пробирке.