Человек редактированный, или Биомедицина будущего

В естественной популяции такого не бывает. Существуют природные варианты гена CCR5 — те, которые наследуются. Например, от мамы будущий ребенок получает ген CCR5-дельта-32, а от папы более широко распространенный вариант гена без этого изменения, и все клетки этого человека с момента его рождения и до самой смерти будут гетерозиготны по гену CCR5. А вот с ситуацией, когда возникает мозаицизм, то есть часть клеток в одном и том же организме гомозиготна по гену CCR5, а другая гетерозиготна, человечество никогда раньше не сталкивалось. Как будет развиваться такой организм? Скорее всего, нормально, ведь и с тем и с другим геном люди живут и чувствуют себя прекрасно. Но если мозаиками окажутся кроветворные стволовые клетки, то когда дело дойдет до иммунного ответа, предсказать его правильность пока не представляется возможным.

Проблема в том, что на самом деле ген CCR5 играет важную роль для клеток иммунной системы. В частности, некоторые из них, а именно Т-лимфоциты, как раз из-за наличия гена CCR5 становятся мишенями ВИЧ. Очень показательна история Тимоти Рэя Брауна, американца, у которого в 1995 году во время учебы в Берлине диагностировали ВИЧ. На фоне иммунодефицита у Тимоти развился острый миелоидный лейкоз — разновидность лейкемии (рака крови). Самым эффективным способом лечения лейкемии является химическое устранение всех клеток крови, включая стволовые, поскольку они-то как раз и становятся раковыми. А взамен нужно было трансплантировать пациенту кроветворные клетки костного мозга от подходящего донора, и если они приживутся, пациент будет жить долго и счастливо.

Трансплантация состоялась в 2007 году. Несколько лет после этого события имя пациента скрывалось из соображений конфиденциальности. Из шестидесяти доноров был выбран человек, имевший мутацию гена CCR5 в обоих аллелях, доставшихся ему и от папы, и от мамы. Люди с этой мутацией встречаются достаточно редко — примерно в одном проценте случаев. Именно такие клетки костного мозга получил ВИЧ-инфицированный пациент для лечения своей лейкемии. То, что произошло дальше, назвали берлинским чудом: пациент оказался полностью излеченным от ВИЧ, потому что тот вид вируса, которым он был инфицирован, проникал в здоровые клетки именно через рецептор CCR5. Мутация дельта-32 приводит к тому, что вирус не связывается с рецептором на Т-лимфоцитах и не проникает в них, инактивируя в дальнейшем всю иммунную систему. Этот человек вылечился и прожил еще тринадцать лет. К сожалению, в 2020 году Тимоти Браун умер в результате рецидива лейкемии. Ему было пятьдесят четыре года.

Известен всего один случай успешного повторения этой лечебной процедуры у другого человека, известного как лондонский пациент. Случай аналогичный: у больного нашли лимфому, и при этом он был ВИЧ-инфицированным. Он тоже получил костный мозг от донора, который, по счастливому совпадению, имел ген CCR5 с мутацией дельта-32 в обоих аллелях. Лондонский пациент выздоровел и в 2019 году сообщил свое имя — Адам Кастильехо.

В этих двух случаях использовалась весьма дорогостоящая и сопряженная с повышенным риском медицинская процедура, ориентированная в первую очередь на онкологических больных. Но сегодня для целого ряда компаний, работающих по редактированию генома, мишенью является именно ген CCR5. Его редактируют, но не на уровне эмбриона, чтобы последствия этого редактирования не передавались по наследству, а берут у пациента кроветворные стволовые клетки костного мозга, вне организма редактируют их, а потом помещают обратно. Таким образом, зародышевый путь не затрагивается, наследования не происходит, но зато часть стволовых клеток крови получает мутацию дельта-32, и они становятся устойчивыми к инфицированию вирусом иммунодефицита человека.

Китайский эксперимент: за и против

Сегодня человечество находится еще в самом начале клинических исследований в области методов лечения ВИЧ с помощью технологии геномного редактирования. Задача, которую поставил себе Хэ Цзянькуй, была более сложной, чем у других исследователей, потому что в китайских популяциях мутация дельта-32 гена CCR5 не встречается. Ученый надеялся, что та мутация, которую он внес Нане и Лулу, в случае образования как гомозиготы, так и гетерозиготы повлияет не только на них, но — за многие годы — и на всю китайскую популяцию в плане защиты от ВИЧ. В самом деле, если клетки с подобной мутацией попадут в женскую репродуктивную систему и сформируют яичник, то либо половина яйцеклеток (у той девочки, у которой гетерозигота), либо все яйцеклетки (у второй девочки, у которой гомозигота) будут нести мутацию дельта-32 и передадут ее потомкам.