Последующий, почти полуторавековой отрезок истории Византия был периодом его бурного экономического роста. Быстро развивалась торговля боспорским хлебом через понтийский морской путь, имевшая теперь огромное значение для всей Греции и неуклонно увеличивавшая доходы Византия. Существенным источником доходов византийцев мало-помалу становилась и работорговля.
Торговля Византия была свободна от контроля извне, и значительная часть получаемых от нее доходов, в том числе от транзита, шла в казну, способствуя процветанию города. Порт Византия все более расширялся, принимая суда всех крупнейших торговых городов Средиземного и Черного морей.
Обладая значительным флотом и войском, Византий распространил свое влияние на соседние города Пропонтиды. Он установил контроль над Селимбрией и Калхедоном. Именно тогда начали намечаться контуры будущего огромного города, раскинувшегося на обоих берегах Босфора.
Жизнь Византия в описываемую эпоху характеризовалась почти полной утратой влияния землевладельческой олигархической знати. В городе укрепился строй рабовладельческой демократии. Однако гражданскими правами обладала сравнительно небольшая часть жителей, ибо наряду с рабами их были лишены и многочисленные иностранцы — метеки. Дешевый рабский труд получал все более широкое распространение в сельском хозяйстве и ремесленном производстве. Богатство отдельных жителей стало достигать весьма значительных размеров. Все это не могло не порождать недовольство беднейших слоев. Источники свидетельствуют о том, что уже на рубеже IV—III вв. до н. э. в процветавшем городе не раз проявлялось недовольство мелких ремесленников и торговцев, вызванное имущественным расслоением среди свободного населения.
В тот период византийцам вновь пришлось сражаться с фракийцами. Один из фракийских царей, Керсаблепт, часто тревожил византийцев, вторгаясь в пределы городской округи. Общие интересы сблизили Византий с Перинфом — городом, которому также угрожал Керсаблепт.
Яркой страницей истории Византия стала его борьба против македонского царя Филиппа II, с именем которого связано превращение Македонии к середине IV в. до н. э. в мощнейшую державу Балканского полуострова и установление македонской гегемонии над Грецией. Филипп понимал выгоды, которые сулило македонянам обладание таким портом, как Византий. В период, когда войска Филиппа завоевывали земли Южной Фракии, между македонянами и византийцами был заключен союз, который, однако, оказался непрочным. После завоевания Фракии корабли македонян начали препятствовать торговле афинян, захватывая их суда в проливах. От нарушения торговых связей через понтийский морской путь начал, естественно, терпеть ущерб и Византий. Поэтому там все большую популярность приобретала идея союза с афинянами против Филиппа. Афины тоже были склонны пойти на союз с Византием, ибо было очевидно, что Филипп намеревается установить свой контроль над жизненно важным для афинян торговым путем, их главной хлебной артерией. К тому же размах морских операций Филиппа в проливах стал настолько значительным, что их жертвами стали многие десятки афинских торговых судов. Филипп пытался заставить Византий выступить на его стороне против Афин, но византийцы отвергли эти притязания. Видя, что нападения войск Филиппа городу не избежать, византийцы начали переговоры о союзе с Афинами, послы были направлены также на Родос и Хиос. Тем временем сами византийцы начали оказывать вооруженную помощь Перинфу, который осадило македонское войско. Тогда Филипп решил захватить Византий.
Воспользовавшись тем, что основная часть военных сил византийцев участвовала в обороне Перин-фа, Филипп приказал, не снимая осады Перинфа, перебросить половину армии к почти беззащитному Византию. Это произошло в 340 г. до н. э. Героизм и стойкость защитников города оказались столь велики, что македонянам так и не удалось взять Византий штурмом. В одном из декретов афинского народного собрания той поры воздавалась хвала жителям Византия, их доблести при отражении врага. Беспредельное мужество, проявленное горсткой защитников города, позволило им продержаться до прибытия подкреплений с Хиоса, Родоса и Коса — старых союзников Византия. Они прислали большой флот, а вскоре в проливы прибыли и морские силы афинян. Осада Византия со стороны моря оказалась отныне для Филиппа невозможной. Тогда македоняне усилили натиск со стороны суши. Одновременно Филипп решил погубить руководителя обороны города — Леона. Он переправил в Византий подложное письмо, из которого явствовало, что Леон — изменник. Византийцы поверили клевете, и Леону грозил суд сограждан. Не сумев или не пожелав оправдаться, Леон покончил с собой.