Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Данные экспериментов подтверждают, что во многих случаях эта модель соответствует действительности. Репрессивные гистоновые модификации могут выступать в роли «наживки» для привлечения метилирования ДНК к промотору гена-супрессора новообразований. Одним из наиболее ярких примеров этого является эпигенетический фермент, который мы уже встречали в предыдущей главе, под названием EZH2. Белок EZH2 добавляет метиловые группы к лизиновой аминокислоте в позиции 27 на гистоне H3. Эта аминокислота известна как H3K27. К — это однобуквенный код лизина (L — код другой аминокислоты, которая называется лейцин).

Метилирование H3K27 само по себе может подавить экспрессию гена. Однако, по меньшей мере в некоторых типах клеток млекопитающих, это гистоновое метилирование привлекает метилтрансферазы ДНК к тому же самому участку хроматина[192][193]. В число метилтрансфераз ДНК входят ДНМТ3А и ДНМТ3Б. Это важно, поскольку ДНМТ3А и ДНМТ3Б способны осуществлять процесс, известный как независимое метилирование ДНК. Иначе говоря, они могут метилировать необработанную ДНК и создавать совершенно новые участки чрезвычайно репрессированного хроматина. В результате, клетка получает возможность превратить относительно непостоянную репрессивную метку (метилирование H3K27) в более стабильное метилирование ДНК.

Не менее важны и другие ферменты. Фермент под названием LSD1 удаляет метиловые группы с гистонов — это «ластик» эпигенетических модификаций[194]. Особенно активно он делает это в позиции 4 на гистоне H3 (H3K4). H3K4 представляет собой противоположность H3K27, так как когда H3K4 свободен от метиловых групп, гены обычно остаются подавленными.

Неметилированный H3K4 может связывать белки, и один из них называется DNMT3L. Пожалуй, не должно вызывать удивления то, что он родственен ДНМТ3А и ДНМТ3Б. DNMT3L сам не метилирует ДНК, но притягивает ДНМТ3А и ДНМТ3Б к неметилированному H3K4. В этом состоит еще один способ наложения стабильного метилирования ДНК на прежде девственный участок[195].

По всей вероятности, многие гистоны, расположенные у промоторов генов-супрессоров новообразований, способны нести на себе обе эти репрессивные гистоновые метки — метилирование H3K27 и неметилирование H3K4, — которые, действуя одновременно, влияют на метилтрансферазы ДНК еще активнее.

И EZH2, и LSD1 способны активировать гены при определенных видах рака, и их экспрессия согласуется с тяжестью заболевания и уровнем смертности пациентов[196][197]. По общему правилу, чем более активны эти ферменты, тем ниже шансы пациентов на благоприятный исход.

Итак, пути воздействия гистоновых модификаций и метилирования ДНК постоянно пересекаются. Это может объяснить, по крайней мере отчасти, одну из загадок современной эпигенетической терапии. Почему такие химические соединения как 5-азацитидин и САГК всего лишь контролируют раковые клетки, а не уничтожают их полностью?

В предложенной нами модели при помощи 5-азацитидина можно подавлять метилирование ДНК, лишь пока пациент принимает этот препарат. К несчастью, многие противораковые лекарственные средства обладают весьма опасными побочными эффектами, и ингибиторы ДНМТ не являются исключением. Постепенно эти побочные эффекты могут превратиться в настолько серьезную проблему, что пациенты оказываются вынужденными прекратить прием лекарств. Однако раковые клетки больных по-прежнему могут сохранить гистоновые модификации у супрессоров новообразований. Как только пациент перестает принимать 5-азацитидин, эти гистоновые модификации практически немедленно снова начинают притягивать ферменты ДНМТ, восстанавливая стабильную репрессию экспрессии генов.

Некоторые исследователи проводят клинические испытания, одновременно применяя САГК и 5-азацитидин, и пытаются вмешаться в этот цикл, разрушая механизмы эпигенетического подавления ДНК и гистонов. Пока неясно, окажутся ли их усилия успешными. В случае неблагоприятного исхода можно будет предположить, что в восстановлении метилирования ДНК низкие уровни гистонового ацетилирования играют далеко не главную роль. Возможно, для этого более важны некие особые гистоновые модификации, подобные тем, которые мы только что описали. Но мы пока не имеем лекарственных средств для подавления каких-либо других эпигенетических ферментов, так что на настоящий момент мы зашли в тупик, где мы просто лишены возможности выбора.