Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Ученые, работающие в этой области, постепенно все больше внимания начинают обращать на эпигенетику благодаря тому богатому потенциалу, которым она располагает для создания и поддержания долгосрочных схем экспрессии генов. Грызуны представляют собой наиболее распространенные модельные системы для таких исследований. Поскольку мыши или крысы не могут рассказать нам, как они себя чувствуют, ученые разрабатывают определенные поведенческие тесты, используемые для моделирования различных аспектов депрессии у человека.

Все мы понимаем, что разные люди реагируют на стресс по-разному. Одни, как представляется, способны справляться с ним достаточно уверенно. Другие крайне тяжело воспринимают те же самые стрессовые ситуации, в результате чего у них и развивается депрессия. Мыши, принадлежащие к разным инбредным линиям, ведут себя во многом точно так же. Ученые воздействовали на две различные линии мышей раздражителем, вызывающим умеренный стресс. После моделирования стрессовой ситуации исследователи анализировали поведение мышей с помощью тестов, имитирующих определенные аспекты депрессии у человека. Одна линия оставалась относительно спокойной, тогда как другая проявляла относительную озабоченность. Исследователи условно обозначили эти линии как В6 и BALB, но мы для удобства будем называть их «спокойными» и «нервными» соответственно.

Главным объектом исследований ученые выбрали участок головного мозга, который называется прилежащее ядро. Этот участок играет важную роль в функциях мозга, связанных с проявлением эмоций, таких как агрессия, страх, удовольствие и удовлетворение. Исследователи проанализировали экспрессию различных нейро-трофических факторов в прилежащем ядре. Наиболее интересным с точки зрения полученных результатов стал ген под названием Gdnf (от английского glial cell-derived neurotrophic factor, то есть глиальный клеточный нейротрофический фактор).

Стресс вызывал повышение экспрессии гена Gdnf у спокойных мышей. У нервных мышей он же становился причиной снижения экспрессии того же гена. Далее, различные инбредные линии мышей могут иметь разные коды ДНК, поэтому ученые проанализировали область промотора, который контролирует экспрессию Gdnf. Последовательность ДНК на промоторе Gdnf оказалась идентичной как у мышей «спокойной», так и «нервной» линий. Но когда исследователи изучили эпигенетические модификации этого промотора, то здесь были выявлены определенные отличия. Гистоны нервных мышей имели меньше ацетиловых групп, нежели гистоны спокойных животных. Как мы уже знаем, низкие уровни ацетилирования гистонов ассоциируются с низкими уровнями экспрессии генов, так что это вполне соответствовало снижению экспрессии Gdnf у нервных мышей.

Эти данные заставили ученых задуматься, что же произошло в нейронах прилежащего ядра. Почему уровни ацетилирования гистонов в гене Gdnf нервных мышей понизились? Когда исследователи проанализировали уровни ферментов, присоединяющих ацетиловые группы к гистонам или удаляющих их, то обнаружили только единственное различие между двумя линиями мышей. Некая гистондеацетилаза (принадлежащая к классу белков, удаляющих ацетиловые группы) под названием Hdac2 намного активнее экспрессировалась в нейронах нервных мышей[215] по сравнению с теми же показателями у спокойных мышей.

Другая группа исследователей изучала мышей в другой модели депрессии под названием «социальное унижение». В ходе этих экспериментов мыши ставились в условия, «принижающие их статус». Их помещали в среду, где они не имели возможности скрыться от крупной, угрожавшей их безопасности мыши, однако ученые всегда освобождали мышей, прежде чем дело успевало дойти до физической расправы. Для одних мышей такая ситуация оказывалась очень стрессовой, другие переживали ее с кажущимся безразличием.

В этих экспериментах взрослые мыши подвергались «социальному унижению» на протяжении десяти дней. По окончании этого срока психика животных классифицировались как восприимчивая или устойчивая, в зависимости от того, насколько тяжело или легко мышам удавалось пережить этот опыт. Две недели спустя поведение мышей тщательно анализировалось. У мышей с устойчивой психикой определяли нормальные уровни кортикотропин-высвобождающего гормона. Это химическое соединение, выделяемое гипоталамусом и являющееся тем веществом, которое в конечном итоге стимулирует продукцию кортизола, гормона стресса. Восприимчивые мыши демонстрировали высокие уровни кортикотропин-высвобождающего гормона и низкие уровни метилирования ДНК на промоторе этого гена. Эти данные согласовывались с высокими уровнями экспрессии гена. У них также оказались пониженные уровни Hdac2 и повышенные уровни ацетилирования гистонов, что опять же полностью соответствовало активной экспрессии кортикотропин-высвобождающего гормона[216].