Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Может показаться странным, что в одной модельной системе уровни Hdac2 у восприимчивых мышей повышались, тогда как в другой — понижались. Но, имея дело с разнообразными эпигенетическими явлениями, всегда необходимо помнить об их совокупном влиянии. Не существует какого-либо единственного способа, которым могли бы контролироваться уровни Hdac2 (как и уровни любого другого эпигенетического гена, если уж на то пошло). Контроль над ними зависит от участка мозга и точности действия сигнальных систем, активируемых в ответ на раздражитель.

Лекарства работают

Существуют и другие весомые доказательства ключевой роли эпигенетики в реакциях на стресс. Обычно нервные мыши категории В6 демонстрируют повышенную экспрессию Hdac2 в прилежащем ядре и пониженную экспрессию гена Gdnf. Мы можем давать этим мышам САГК, ингибитор гистондеацетилазы. Присутствие в организме САГК ведет к повышению ацетилирования промотора Gdnf что в свою очередь, способствует повышению экспрессии гена Gdnf. В результате применения этого препарата мыши перестают нервничать и успокаиваются[217], т. е. изменение уровней гистонового ацетилирования гена влияет на поведение мышей. Это может служить полноценным подтверждением теории о том, что ацетилирование гистонов имеет действительно большое значение для формирования реакции этих мышей на стресс.

Один из тестов, которыми пользуются для определения степени депрессии, испытываемой мышами в стрессовых ситуациях, называется тестом сахарозного предпочтения. В обычных условиях мыши любят подслащенную воду, однако в состоянии депрессии эта наклонность проявляется у них в значительно меньшей степени. Такое снижение реакции на приятный раздражитель называется ангедонией. Именно она, как представляется, может служить одним из основных соответствий между последствиями депрессий у животных и человека[218]. Большинство людей, испытывающих тяжелые депрессии, жалуются на утрату интереса ко всему, что делало их жизнь радостной и яркой до заболевания. Когда подверженным стрессам мышам давали антидепрессанты СИОЗС, их интерес к подслащенной воде постепенно начинал возвращаться, но если им давали САГК — ингибитор ГДАЦ, то их влечение к любимому напитку восстанавливалось значительно быстрее[219].

Ингибиторы гистондеацетилазы, способные изменить поведение животных, влияют не только на нервных или спокойных мышей. Они же актуальны и для новорожденных крысят, обделенных любовью и лаской своих матерей и растущих в состоянии хронического стресса, при котором наблюдается сверхактивное производство кортизола. Если эти «нелюбимые» матерями малыши получают ТСА, первый из обнаруженных ингибиторов гистондеацетилазы, то оказывается, что они значительно меньше подвержены стрессам и на раздражители реагируют практически так же, как животные, воспитывавшиеся в материнской любви. Уровни метилирования ДНК на гене рецептора кортизола в гиппокампе снижаются, в результате чего повышается экспрессия этого рецептора и улучшается чувствительность важнейшего фактора — отрицательной петли обратной связи. Считается, что это происходит вследствие перекрестного взаимодействия между схехмами гистонового ацетилирования и метилирования ДНК[220].

В исследованиях на мышиной модели «социального унижения» восприимчивые к стрессам животные получали антидепрессанты СИОЗС. Через три недели приема препарата их поведение уже в большей степени соответствовало поведению устойчивых к стрессам животных. Однако применение этих антидепрессантов приводило не только к повышению уровней серотонина в головном мозге. Результатом его становилось и увеличение метилирования ДНК на промоторе кортикотропин-высвобождающего гормона.

Все эти исследования в полной мере согласуются с моделью, согласно которой существуют перекрестные взаимодействия между мгновенными сигналами с нейротрансмиттеров и долгосрочным влиянием на клеточные функции эпигенетических ферментов. Когда испытывающие депрессию пациенты получают препараты СИОЗС, уровни серотонина у них в головном мозге начинают повышаться, и направляемые на нейроны сигналы становятся более мощными. Из экспериментов с животными, описанных в предыдущем абзаце, следует, что этим сигналам требуется несколько недель для запуска всех цепей, чтобы в конечном итоге привести к изменению схемы эпигенетических модификаций в клетках. Эта стадия необходима для восстановления нормального функционирования головного мозга.

Эпигенетика располагает также разумной гипотезой для объяснения и другой интересной, хотя и удручающей, особенности тяжелых депрессий. Если вы когда-либо страдали от депрессии, то у вас значительно больше шансов, чем в среднем, вновь испытать на себе в будущем это состояние. Вероятно, некоторые эпигенетические модификации чрезвычайно сложно обратить вспять, как и заставить нейроны быть менее восприимчивыми к следующему обострению болезни.

Вопрос остается открытым