Его отец был рад узнать, что сын вступил в спецназ Конохи, ведь это означало, что член клана может быть причислен к высшему руководству деревни. Учитывая, что клан Учиха был исключен из политической жизни деревни, Итачи был очень ценным тузом в рукаве. Отец неустанно повторял ему, что, прежде чем стать ниндзя спецназа Конохи, он был Итачи из клана Учиха. Однако с тех пор его пацифистские идеалы не всегда были ясны и ощутимы: получая задания на кровавые миссии по защите интересов деревни, Итачи привык отнимать жизни, не испытывая никаких эмоций, как этому обучали ниндзя спецназа. Полностью осознавая, что миром ниндзя управляет сила, он один не мог изменить то, что существовало всегда. Далекий от тех дней, когда он хотел спасти врага от смерти, Итачи вырос и посвятил свою жизнь Конохе – пока однажды ему не пришлось принять самое сложное решение в своей жизни: уничтожить собственный клан.
Покинув Коноху, Итачи вступил в группировку Обито. Предчувствуя, что в будущем она станет очень опасной, он вступил в нее, чтобы следить за ее действиями, и передал собранную им информацию Третьему хокаге. Даже после своего поступка Итачи продолжал присматривать за своей деревней.
Спустя годы, уже после смерти Третьего хокаге, Итачи вернулся в Коноху вместе со своим напарником Кисамэ. Их задачей было схватить Наруто живым, чтобы извлечь из него хвостатого демона Кьюби. Однако намерения Итачи явно расходились с заданием: в действительности он возвращался в деревню, чтобы показать старейшинам Конохи, что он все еще жив и что они должны продолжать защищать Саске. Итачи и Кисамэ оказались перед дверью дома Наруто. Но тут вмешался Саске, который хотел убить своего брата и наконец-то отомстить. Однако разница в уровне подготовки между двумя братьями еще была слишком велика. Итачи сказал брату, что его ненависть недостаточно выросла, что он слаб. Когда появился Джирайя, Итачи и Кисамэ сбежали. В то время как миссия Акацуки провалилась, миссия Итачи увенчалась успехом – ему удалось предотвратить поимку Наруто, привлечь внимание высшего руководства деревни и усилить ненависть младшего брата, показав свое преимущество и заставив его снова пережить события той ужасной ночи с помощью техники иллюзии.
Через несколько лет после этого дня Саске стал достаточно сильным, чтобы отомстить; Итачи решил сразиться с ним и договорился о встрече в убежище Учиха. Перед началом последнего боя Итачи нашел Наруто и спросил его, что он будет делать, если Саске решит уничтожить деревню. Игнорируя правду об Итачи, Наруто ответил, что считает Саске больше своим братом, чем сам Итачи, и что он хочет защитить деревню, не убивая при этом Саске. После ответа Наруто Итачи улыбнулся, почувствовав уверенность в том, что кто-то решил продолжить его дело.
Наступил долгожданный момент – последняя битва братьев. Перед началом боя Саске задал Итачи несколько вопросов. Во время поединка Итачи удалось выпустить Орочимару, спрятанного в теле Саске, – он освободил его от этого злобного ниндзя, до последнего защищая брата.
Саске был прижат спиной к стене и тщетно пытался убить брата. Итачи медленно приближался к нему, заставив поверить, что вот-вот лишит его глаза. Оказавшись совсем рядом, Итачи неожиданно погладил младшего брата по лбу, как делал это в детстве. Перед тем как умереть, Итачи заключил технику аматерасу в левом глазу Саске, чтобы защитить его от правды, которую знал Обито. Он умер, измученный болезнью от техники своих глаз, но с улыбкой на лице, сумев до самого конца скрыть от брата правду. Он спланировал умереть от рук младшего брата, надеясь искупить свою вину за истребление клана, а также рассчитывая на то, что Саске станет героем Конохи, который восстановит честь и доброе имя клана Учиха.
До самого конца Итачи с совершенством играл свою роль наемника. Чтобы любой ценой скрыть правду о своей жизни, подробности бойни и избежать расправы над деревней, Итачи должен был жить в постоянной лжи, но он не терял себя в собственном обмане. Несмотря на свои проступки, он продолжал присматривать за Конохой. Его идеалы мира не угасли – Итачи сохранил жизнь Наруто, молодого ниндзя, которого он не знал, но который был частью его деревни; этого было достаточно, чтобы посчитать его товарищем. В Наруто он распознал идеологию мира своего старого друга Шисуи. Он увидел, что чувства Наруто к Саске были искренними, и решил довериться ему. До последних минут жизни Итачи не поддавался злу.