Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Фактически действие контрацептивных препаратов основано на введении прогестерона с первых дней менструального цикла. И поводом к применению прогестерона как контрацептива послужили наблюдения за беременными женщинами: как только женщина беременеет, у нее прекращаются менструальные циклы, и созревание половых клеток подавляется, и на целых девять месяцев женщина входит в состояние физиологической менопаузы или аменореи.

Как уже упоминалось выше, в течение всей первой фазы менструального цикла уровень прогестерона в крови женщины очень низкий, но без него овуляция тоже невозможна, и вещества, подавляющие выработку прогестерона, или антагонисты прогестерона могут тормозить и подавлять овуляцию. Отсутствие рецепторов прогестерона в яичниках тоже сопровождается отсутствием овуляции.

Как прогестерон может одновременно подавлять овуляцию и стимулировать ее? Эти две противоположные стороны воздействия прогестерона на процесс созревания яйцеклетки требуют объяснения.

Существует два экспериментальных доказательства участия прогестерона в возникновении овуляции: (1) введение антипрогестина RU-486 (мифепристона) подавляет овуляцию; (2) у самок мышей при нехватке нуклеарных рецепторов прогестерона овуляция отсутствует даже после индукции овуляции и появления растущих и хорошо развитых фолликулов.

Овуляция не зависит от прогестероновых рецепторов В и, наоборот, полностью зависит от наличия ПР-А. Такое селективное значение разных изоформ прогестероновых рецепторов непонятно, однако предполагается, что ПР-А стимулируют выработку особых видов ферментов — металлопротеиназ, необходимых для процесса овуляции.

Считается, что повышение уровня 17-α-гидроксипрогестерона в сыворотке крови женщины является первым признаком назревающей овуляции, и этот рост наблюдается за 12 часов до роста ЛГ, по которому обычно определяют предстоящую овуляцию.

Существует немало мнений о том, каких размеров должен быть растущий фолликул, чтобы произошел его разрыв. В среднем овулируют фолликулы размерами 2–3 см, однако чаще всего разрыв происходит при размерах фолликула в 2.1–2.5 см.

8.6.1. Роль повышения уровня ЛГ перед овуляцией

Феномен повышения уровня ЛГ перед овуляцией стал основой при создании тестов на овуляцию. Но длительное время ни ученые, ни врачи не могли объяснить, почему возникает скачок уровня ЛГ перед овуляцией и какова его роль. Исследования в этом направлении проводились как на животных моделях, так и на людях.

Оказалось, что у 20 % женщин начало подъема ЛГ перед овуляцией наблюдается в 4 часа утра, а у остальных 80 % — в 8 часов утра. Такую четкую от времени суток зависимость начала пика ЛГ связывают со временем, когда возникает пик (акрофаза) циркадного (суточного) ритма кортизола. Максимальная концентрация кортизола в плазме достигается к 4 часам утра у женщин с началом роста ЛГ в это время и к 8 часам утра, когда рост ЛГ возникает в 8 утра.

У других овулирующих животных пик ЛГ может наблюдаться в другое время суток, однако он тоже имеет тесную взаимосвязь с циркадным ритмом кортикостероидов.

Эстрогены могут вызывать подъем ЛГ, но подъем будет постепенным и длительным, так как уровень эстрогенов тоже повышается без скачков.

Считалось также, что низкий уровень прогестерона перед овуляцией приводит к резкому подъему ЛГ. Однако, когда у животных и у женщин после удаления яичников проводили стимуляцию эстрогенами, пика ЛГ не наблюдалось независимо от дозы, хотя уровень ЛГ был повышен без скачков. Именно поэтому у женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников, стимуляция гипофиза эстрогенами приводит к постоянному повышению уровня ЛГ.

Прогестерон может подавить подъем выработки лютеотропного гормона, но его действие всегда взаимосвязано с уровнем эстрадиола. Поэтому, когда на фоне эстрадиола вводить определенную дозу прогестерона, у самок животных и у женщин наблюдается скачок ЛГ.

Оказалось также, что введение эстрадиола на фоне определенной дозы прогестерона самцам крыс, вызывало у них такой же пик гонадотропинов, как и у самок. Это навело на мысль, что для того чтобы перед овуляцией появился пик лютеотропного гормона, важно также перед этим повысить уровень прогестерона. Но до какого уровня и как надолго?

Эксперименты показали, что существуют стимулирующая и подавляющая дозы прогестерона, влияющие на ЛГ и овуляцию. Одни уровни прогестерона могут приводить к овуляции, другие — к ее заглушению, о чем уже упоминалось раньше.

Предовуляторные фолликулы содержат два вида прогестероновых рецепторов, А и В, появление и активация которых связана с ростом ЛГ перед овуляцией. Также в предовуляторном фолликуле доминируют ПР-А в отличие от ПР-В. Предполагается, что прогестероновые рецепторы модулируют разрыв фолликула под влиянием ЛГ, но не участвуют в лютенизации фолликула.