Обеспокоенная разгульным поведением сына, Наталья Кирилловна решила женить его на боярышне Евдокии Лопухиной. Родилась 30 июня (9 июля) в семье боярина Федора Авраамовича Лопухина, стрелецкого головы, позже окольничьего и стольника царя Алексея Михайловича. Урожденная Прасковья Илларионовна; имя было сменено при бракосочетании. Венчание Петра и Е.Ф.Лопухиной состоялось 27 января 1689 в церкви Преображенского дворца под Москвой. Как заметил историк М.И.Семевский, «…по русским понятиям, женатый человек считался совершеннолетним, и Петр в глазах своего народа получил полное нравственное право избавить себя от опеки сестры».
Между тем, царевна Софья Алексеевна не собиралась упускать власть из своих рук. Ее кознями был организован т.н. Стрелецкий бунт, жестоко подавленный Петром. Соправитель Петра, царь Иван V фактически самоустранился от государственных дел. Начиная с 1689 Петр начал править единолично. Он продолжал проявлять интерес к наукам и заграничному образу жизни. Первым из русских царей Петр совершил длительное путешествие в страны Западной Европы (т.н. Великое посольство, 1697- 1698). По возвращении, он развернул коренные реформы российского государства и общественного уклада.
В первой половине 1690-ых семейная жизнь Петра разладилась. Царица Евдокия, воспитанная в домостроевских традициях, не разделяла реформаторских взглядов мужа. Боярин Борис Иванович Куракин, женатый на ее сестре Ксении, вспоминал: «И была принцесса лицом изрядная, токмо ума посреднего и нравом не сходная к своему супругу, отчего все счастие свое потеряла и весь род свой сгубила… Правда, сначала любовь между ими, царем Петром и супругою его, была изрядная, но продолжалася разве токмо год. Но потом пресеклась; к тому же царица Наталья Кирилловна невестку свою возненавидела и желала больше видеть с мужем ее в несогласии, нежели в любви. И так дошло до конца такого, что от сего супружества последовали в государстве Российском великие дела, которы были уже явны на весь свет…»
Б.И.Куракин весьма нелестно характеризовал род Лопухиных, оказавшийся «на виду» по случаю: «… люди злые, скупые ябедники, умов самых низких и не знающие нимало в обхождении дворовом… И того к часу все их возненавидели и стали рассуждать, что ежели придут в милость, то всех погубят и государством завладеют. И, коротко сказать, от всех были возненавидимы и все им зла искали или опасность от них имели». Евдокия оказалась замешана в Стрелецком бунте; в дальнейшем продолжала общаться с политическими противниками мужа.
В царской семье родилось трое сыновей: Алексей (1690-1718), а также Александр и Павел, умершие в младенчестве. Ок. 1691-1692 у Петра начался роман с А.Монс и отношения с женой еще более ухудшились. Петр пытался уговорить Евдокию принять добровольный постриг, но она отказалась, ссылаясь на малолетство сына. 23 сентября 1698 Евдокию под конвоем отправили в Суздальско-Покровский монастырь, где она была пострижена под именем Елены. В 1709 или 1710 Евдокия стала жить как мирянка и сошлась с майором Степаном Глебовым, которого знала с детства.
Посланный для розыска капитан-поручик Скорняков-Писарев доставил прелюбодеев в Москву. 20 февраля 1718 в Преображенском застенке состоялась очная ставка С.Глебова и Е.Лопухиной. Майор не стал отпираться: «И сошелся я с нею в любовь через старицу Каптелину и жил с нею блудно». Старицы Мартемьяна и Каптелина, выступавшие свидетельницами, показали, что своего любовника «инокиня Елена пускала к себе днем и ночью, и Степан Глебов с нею обнимался и целовался, а нас или отсылали телогреи кроить к себе в кельи, или выхаживали вон». Повинилась во всем и сама Евдокия: «Я с ним блудно жила в то время, как он был у рекрутского набора, в том и виновата».
С.Глебова обвиняли также в государственной измене и подстрекательстве народа «против Его величества». Но этой вины он за собой не признал. Австрийский дипломат Плейер писал на родину: «Майор Степан Глебов, пытанный в Москве страшно кнутом, раскаленным железом, горящими угольями, трое суток привязанный к столбу на доске с деревянными гвоздями, ни в чем не сознался». С.Глебова посадили на кол и он мучался 14 часов, прежде чем умереть. По слухам, Евдокию заставили присутствовать при казни и не позволяли закрывать глаза и отворачиваться.