Я — не моя ДНК. Генетика предполагает, эпигенетика располагает

Разворачивая метафору: если мы представим ДНК как текст или книгу с инструкциями, а эпигенетику как знаки препинания, оформление, рамки, большие буквы, разные цвета, то можем также представить, что два аппарата, которые напечатали эту книгу, — это две группы меток (текст и другие знаки) и что действуют они независимо друг от друга. Сейчас представим на секунду, что 1 См. раздел «Что такое эпигенетика» в «Базовом пособии». печатная машинка, набирающая текст (то есть генетика), работает хорошо, а печатная машинка, ответственная за цвета, точки, отступы и рамки, наоборот, сошла с ума. Тогда произойдет неминуемое: несмотря на то что текст остался нетронутым (то есть буквы, из которых формируются слова), читать книгу будет очень сложно; даже если мы вообще найдем кого-нибудь, кто захочет попытаться, ему будет практически ничего не понятно.

Надеемся, что после такого объяснения вам стала предельно ясна разница между ролями генетики и эпигенетики в человеческом организме, которые так схожи при раковых заболеваниях.

Сейчас будем разбираться.

Сумасшествие раковой клетки

Описанная выше ситуация похожа на то, что происходит с раковыми клетками по части важности эпигенетики. На данный момент мы все еще не знаем причин, по которым аппарат метилирования дает сбой у онкопациентов. В обычных ситуациях динуклеотиды CpG 1 метилированы по всей длине генома, кроме CpG-островков, где концентрируется большая часть этих последовательностей. В раковой клетке, наоборот, начинается процесс прогрессирующего деметилирования динуклеотидов CpG, которые располагаются в участках генов, соответствующих кодирующей части. С другой стороны — и это кажется нам гораздо более существенным, — CpG-островки становятся метилированными, и это гиперметилирование CpG-островков приводит к транскрипционному сайленсингу контролируемых ими генов.

В течение последних лет был выявлен механизм, с помощью которого происходит этот феномен, но причины развития аномального гиперметилирования CpG-островков неизвестны, и на данный момент разгадать мотивы или обнаружить триггеры этого развития — одна из первоочередных задач многих лабораторий, которые сосредоточили свое внимание на изучении эпигенетики рака. Зато абсолютно точно известно, что гиперметилированию подвержены гены, которые являются основополагающими для сдерживания неконтролируемой пролиферации в клетках. Это метилирование дает возможность некоторым белкам, например МеСР2 и другим членам его семейства, проявлять активность на этих метилированных островках и путем модификации хроматина подавлять экспрессию этих генов.

Эпигенетика при раке

Метилирование CpG-островка гена — супрессора опухолей было впервые описано в 1989 году, всего несколько лет спустя после открытия первой мутации онкогена. Однако если генетические повреждения стали центром научных изысканий на тему рака и монополизировали интерес онкологов, то эпигенетические повреждения начали изучаться всего несколько лет назад.

CpG, CpG-островки — участки ДНК, в которых находится большое количество динуклеотидов CpG, то есть высокий процент цитозина (С), за которым следует гуанин (G).

К идее о том, что гиперметилирование CpG-островков генов может иметь в качестве последствия их инактивацию, вернулись в 1994 году, когда было открыто, что ген Гиппеля — Линдау претерпевает инактивацию и зависит это от метилирования.

Хотя на самом деле настоящее начало научных исследований эпигенетической инактивации при раке было положено первопроходцами из лаборатории Стивена Б. Бейлина в Университете Джона Хопкинса (в американском городе Балтиморе) и Питера Джонса в Университете Южной Калифорнии (в Лос-Анджелесе). Ученые из обеих лабораторий открыли, что метилирование CpG-островка в гене pl6INK4a — общий механизм инактивации при раке. После этого открытия использование мощных и эффективных технологий дало этим научным работам новый импульс.

Вначале существовала гипотеза, что единственным отклонением в эпигенетическом профиле было тотальное гипометилирование, открытое Эндрю Фейнбергом, также работающим в Университете Джона Хопкинса. Он писал о тотальной потере метилирования генома, которое может повлечь за собой массивную экспрессию многочисленных онкогенов.

Механизмы модификации хроматина — группа белков, которые присоединяют химические группы к хроматину или удаляют их, влияя на его функционирование.