Войско Александра, наступая наискось, могло окружить левый фланг персов. Поэтому Дарий приказал своей огромной армии перемещаться влево, сохраняя строй, и одновременно направил левый фланг в атаку, чтобы он прорвался вперед, обошел македонян с фланга и остановил их. Пока оба строя пехоты еще находились на значительном расстоянии друг от друга, передовой отряд скифской и бактрийской конниц начал окружать правый фланг Александра. Тот приказал греческой наемной коннице атаковать скифов и бактрийцев с фланга. Когда те отразили греков, Александр ввел в бой пеонийскую конницу при поддержке греческих наемников, и те оттеснили скифов и бактрийцев. Тем временем фаланга продолжала наступление. В битву вступил основной отряд бактрийской конницы под командованием Бесса; он оттеснил пеонийцев и наемников обратно на фланг главного строя. Но те сплотились, и, хотя имели менее тяжелое вооружение, их сокрушительный удар в плотном строю вынудил бактрийцев и скифов отступить. В этот момент, пока македоняне не ушли с ровной местности, Дарий бросил в атаку свои колесницы. Некоторые из них своими острыми серпами вызвали ужасные опустошения, но большинство было остановлено агрианянами и метателями дротиков, прикрывавшими Александра, а перед остальными фаланга расступилась, как на Шипкинском перевале, и, пропустив их, продолжила наступление. Теперь правому флангу Александра угрожали окружением персидская конница и пехота, а также бактрийцы и скифы, но гипасписты были уже почти на расстоянии удара. Тогда Александр ввел в бой македонских улан под командованием Арета. Их атака при поддержке агрианян на фланге расчистила фронт справа от Александра. Центр персов был уже рядом. Он уже начал рассыпаться, когда атака улан и агрианян прорвала персидский строй на левом фланге. Александр развернул свой строй влево и устремился в брешь во главе царской гвардии, построенной клином. За ним следовали гетайры, а слева от него гипасписты и четыре батальона фаланги, вступившие в бой с персидским центром.
Тем временем персидская тяжелая конница с правого фланга наконец атаковала фессалийцев под командованием Пармениона и остановила левый фланг македонян. Пятый и шестой батальоны фаланги застыли на месте, защищая фланг фессалийцев, и, поскольку остальная часть фаланги наступала вместе с Александром, образовалась широкая брешь. В нее ринулись индийская и персидская конницы из персидского центра, прорвали вторую линию пехоты и набросились на обоз, где вступили в сражение с фракийской пехотой, пытаясь освободить царских родственниц. Бой теперь шел в четырех местах – в обозе, на обоих флангах и в персидском центре; поле заволокли тучи пыли. Атака Александра в левую часть персидского центра и атака пехоты в центр оказались решающими. Тяжелая конница ударила глубоко во фланг, прорываясь к Дарию, фаланга ощетинилась пиками в лицо персам, сам царь царей бросился в бегство на своей колеснице, и после этого весь центр развалился. На правом фланге македоняне оттеснили бактрийцев, и Бесс, увидев, что Дарий бежал, отвел свою конницу. Преследование центра едва началось, когда Александр получил от Пармениона послание с просьбой о подмоге. Александр развернул конницу гетайров налево и устремился через поле боя на выручку. К этому времени сражение в обозе закончилось, так как вторая линия фаланги повернулась кругом, ударом в тыл рассеяла индийцев и персов и отогнала их. Индийская и персидская конницы, отступая, соединились с парфянской конницей персидского центра. Ничего не видя в тучах пыли, они столкнулись с конницей Александра, мчавшейся на помощь Пармениону. В отчаянной схватке, не оставлявшей возможностей для маневра, погибли 60 македонян, но Александр прорвался к доблестно оборонявшимся фессалийцам. Их противники тоже бежали, и началась погоня, продолжавшаяся до ночи. Парменион захватил персидский лагерь, в котором находилось несколько индийских слонов, а Александр, в полночь продолжив преследование, захватил в Арбеле казну и царскую колесницу, но сам Дарий ускользнул.