Адриан II оказал большое влияние на развитие славянской письменности и литературы. В конце 867 или в начале 868 года Адриан II торжественно принял в Риме просветителей славян Константина (в монашестве Кирилла) и Мефодия и благословил их миссию: «А когда дошел он [Константин] до Рима, вышел сам Апостолик Адриан навстречу ему со всеми горожанами, неся свечи, ибо узнали, что несет с собой мощи святого Климента, мученика и Папы Римского… И затем повелел Папа двум епископам, Формозу и Гаудериху, посвятить учеников славянских. И когда посвятили их, тогда пели [они] литургию в церкви Святого Петра на славянском языке, а на другой день пели в церкви Святой Петрониллы и в третий день пели в церкви Святого Андрея. А потом еще у великого учителя народов, Павла апостола, в церкви в ночи пели святую литургию по-славянски над святым гробом, имея себе в помощь Арсения епископа… и Анастасия Библиотекаря» (Житие Константина, XVII).
Адриан II благословил славянские литургические книги и повелел положить их в базилике Святой Марии Великой (Санта Мария Маджоре). Хотя богослужение на славянском языке получило одобрение Папы, оно имело много противников, так как в то время, можно сказать, общепризнанной была точка зрения, что богослужение можно совершать только на так называемых «трех священных языках», то есть латинском, греческом и еврейском, на которых Понтий Пилат повелел сделать надписи на Кресте.
Однако, благословив миссию Константина и Мефодия, и, несмотря на просьбу моравского князя Ростислава, Адриан II медлил с посвящением епископа для Великой Моравии, наиболее вероятным кандидатом на должность которого являлся Константин. Это объяснялось, прежде всего, тем, что на территории Великой Моравии давно уже действовали немецкие миссионеры, конфликт с которыми в случае посвящения в епископы грека был бы неизбежен (Исаченко, 1963, с. 43–72). Находясь в Риме, Константин тяжело заболел и скончался 14 февраля 869 года, приняв перед смертью монашество с именем Кирилл. Он был похоронен в римской базилике Св. Климента (Сан-Клименте). Папа Адриан II устроил ему торжественные похороны: «Повелел же Апостолик всем грекам, которые были в Риме, и также римлянам всем, собравшись, со свечами петь над ним, и такие похороны сделать ему, как делают самому Папе» (Житие Константина, XVIII).
Адриан II направил Мефодия в Великую Моравию с посланием к князю Ростиславу, его племяннику князю Святополку и Блатенскому князю Коцелу. Папа одобрил славянские книги, но по-прежнему не решался поставить епископа.
Однако в 870 году политическая обстановка вновь резко изменилась. Во-первых, Болгария, бывшая в юрисдикции Рима, перешла в юрисдикцию Константинополя, во-вторых, Людовик Немецкий, начавший в августе 869 году войну против серболужичан, чехов и мораван, потерпел поражение от моравского князя Ростислава, таким образом, Великая Моравия становилась политически независимой от Германии (Дворник, 1949, с. 211). При этом возможность повторения Великой Моравией поступка Болгарии, перешедшей в юрисдикцию Константинополя, побудила Адриана II посвятить Мефодия в сан епископа, назначив его архиепископом Великой Моравии и своим легатом: «Адриянъ же папежъ Римскы постави архиепископа блаженнаго Методия на столъ Андроника апостола Паноньскыя области» (Пролог, Житие Мефодия).
При этом Мефодий получил юрисдикцию над всей Паннонией, то есть над двумя бывшими римскими провинциями «Pannonia Superior» и «Pannonia Inferior», которые были заселены славянами. Таким образом, восстанавливалась юрисдикция Рима над Иллириком, утраченная в период иконоборчества. В Великой Моравии была создана самостоятельная митрополия, подчиненная непосредственно Риму. Был сделан еще один шаг в реализации миссионерской программы Папы Григория I, начатой им в Англии, по введению прямой юрисдикции Апостольского Престола. Однако учреждение Моравского архиепископства не могло не породить конфликта с Германией, так как немецкое духовенство, как было сказано выше, имело веские основания рассматривать Моравию как территорию, находившуюся в своей юрисдикции. Архипресвитер Рихбальд, назначенный Зальцбургским архиепископом миссионером в Великой Моравии, вынужден был покинуть страну. Как сообщает неизвестный автор (некоторые исследователи полагают, что им был архиепископ Зальцбургский Адальвин) сочинения «Обращение баварцев и карантанийцев»: «Рихбальд оставался там долгое время, исполняя полновластно свою службу, на которую был поставлен своим епископом, до тех пор, пока, наконец, один грек по имени Мефодий изобрел славянскую азбуку и умело перевел с латинского языка учение Римской Церкви и священные латинские книги. Это заставляло всех местных славян пренебречь литургией, Евангелием и церковной службой тех, кто проповедовал им на латинском языке. Рихбальд не мог вынести этого и вернулся в Ювавенское [Зальбургское, civitas Juvavensis – город Зальбург] епископство» (Conversio Bagoariorum et Carantanorum).