Особенно ожесточенный характер носили бои в центре и на левом крыле Юго-Западного фронта. Здесь фашисты сосредоточили около 20 пехотных дивизий. Первый удар на себя приняла 226-я стрелковая дивизия под командованием А. В. Горбатова. Отбивая атаки превосходящих сил врага, она удержала рубеж, обеспечила развертывание и введение в бой других войсковых соединений.
Немецко-фашистские войска не добились решающего успеха в полосе Юго-Западного фронта. Но 5–6 октября на флангах фронта сложилось критическое положение. С севера гитлеровцы прорвали оборону соседнего Брянского фронта, захватили Орел, глубоко вклинились в тыл советских войск. Южнее под ударами противника стали отступать войска правого крыла Южного фронта. В связи с изменением положения 40-я и 21-я армии Юго-Западного фронта с 9 октября были отведены на линию Суджа — Сумы — Ахтырка — Котельва — Лихачовка. Тяжело пришлось войскам 38-й армии, оборонявшим подступы к Харькову. Фашисты сосредоточили здесь девять дивизий, из которых четыре наступали в обход Харькова с севера и пять — с востока и юга. Под натиском превосходящих сил противника 38-я армия с боями отошла к окраинам города.
22 октября четыре вражеские пехотные дивизии начали наступление на Харьков. Их атаки отражали 216-я стрелковая дивизия полковника Д. Ф. Макшинова, 300-я стрелковая дивизия полковника С. П. Меркулова, 57-я бригада НКВД и Харьковский полк народного ополчения. На следующий день бои завязались на улицах города. Отважно держались ополченцы. Хорошо зная свой город, они проникали в тыл врага и внезапно нападали на фашистов. Площадь им. Ф. Э. Дзержинского и прилегающие к ней большие дома несколько раз переходили из рук в руки. В боях за Харьков немецко-фашистские войска потеряли около 120 тыс. убитыми и ранеными, свыше 450 танков и бронемашин, до 3 тыс. автомашин и более 200 орудий.
Ожесточенные бои шли за Донбасс. По призыву Коммунистической партии на защиту Донбасса поднялись тысячи шахтеров, металлургов, строителей. Вместе с регулярными частями Красной Армии мужественно сражались с фашистами бойцы и командиры донбасской 383-й дивизии, сформированной из горняков-ополченцев под командованием К. И. Провалова. Действуя в составе 18-й армии, дивизия прикрывала подступы к Сталино. Активное участие в боях принимали 33 истребительных батальона и экипаж луганского бронепоезда «За Родину!» под командованием А. В. Бондаренко.
Пополнив войска новыми силами, гитлеровцы 20 октября прорвались к Сталино. Здесь завязались кровопролитные уличные бои, длившиеся трое суток. С 15 по 22 октября воины 383-й дивизии на подступах к Сталино и в городе уничтожили более 5 тыс. фашистов и около 30 танков. Военный совет Южного фронта в приказе объявил благодарность всему личному составу 383-й дивизии.
Чудеса храбрости проявляли в Донбассе советские танкисты. Возле хутора Казачий Гай экипажи трех танков 15-й танковой бригады атаковали вражескую танковую колонну. Подбив три фашистских танка, они заставили остальные повернуть назад. А когда на них двинулось 20 танков, шесть из них уничтожили, два захватили и снова заставили гитлеровцев отступить. В боях под Горловкой отличился 130-й отдельный мотострелковый батальон под командованием капитана И. С. Браславца. Только за один день 28 октября воины этого батальона уничтожили около 200 гитлеровцев.
В непосредственной близости от линии фронта активно взаимодействовали с частями Красной Армии партизанские отряды. 22 партизана Ямского партизанского отряда были награждены орденами и медалями. В числе награжденных — командир отряда Е. И. Потирайло и комиссар 3. В. Изотов. В октябре 1941 г. семь дней удерживал оборону на участке 230-й стрелковой дивизии Добропольский партизанский отряд во главе с М. М. Ланцовым. По заданию советского командования вели разведку в тылу врага бойцы Попаснянского отряда, которым командовал Н. П. Михайличенко. Этот отряд принимал участие в освобождении с. Устиновка. Бесстрашно воевали Славянский партизанский отряд во главе с М. И. Карнауховым и Артемовский — под командованием И. Г. Чаплина. В Донбассе армейским частям помогали удерживать оборону 19 партизанских отрядов.
Частыми контрударами советские войска снижали теми наступления немецко-фашистских войск. В конце октября соединения Южного фронта вели бои на рубеже Артемовск — Шахтерск — Больше-Крепинская, в 50 км на северо-запад от Ростова, а войска Юго-Западного фронта отошли на линию Волчанск — Балаклея — Красный Лиман. На этих рубежах советские войска держали оборону до лета 1942 г.