В Риме гуманизм развивался медленнее, чем в других городах Италии, и долгое время не имел собственного лица. При папе Николае V в Ватикане удалось создать богатую библиотеку, но и в его понтификат (1447–1455) гуманисты в Риме занимались главным образом переводами греческих писателей. Близость курии сковывала мысль. Даже Валла, приехав в Рим (в 1448 г.), занимался переводами и сочинял «Похвальное слово св. Фоме Аквинскому». В 1464 г. связанного с гуманистами папу Пия II (Энея Сильвия Пикколомини) сменил венецианец Марк Барбаро, принявший при вступлении на престол римского первосвященника имя Павла II. Это был человек вовсе не образованный. Он распустил созданную его предшественником коллегию апостолических секретарей, в которую в разное время входили гуманисты (Бруни, Поджо, Лоски), упрятал в тюрьму Бартоломео Сакки-Платину и запретил в римских школах читать античных писателей.
Однако именно в понтификат Павла II римский гуманизм обрел свой центр, не только независимый от папской курии, но и враждебный ей. Им стала Римская Академия. Возглавлял ее ученик Валлы — Юлий Помпоний Лет (1428–1498), гуманист-эрудит, влюбленный в античную культуру. Его труд «О древностях Рима» до сих пор не утратил своего значения. Лет сумел заразить своей любовью некоторых сограждан, и в его доме стал собираться гуманистический кружок, именовавший себя Академией или Братством. Члены Римской Академии — ее называли также «Помпониана» — ставили ателланы и пьесы Плавта (это были одни из первых в Италии постановок древнеримских комедий), а также стремились восстановить некоторые формы античного быта и даже языческого ритуала. Они называли друг друга древнеримскими именами, ставшими их гуманистическими псевдонимами, праздновали день основания Рима и соответственно датировали современные события. Павел II смотрел на деятельность Академии с тревогой, тем более что ее членами сделались уволенные им апостолические секретари и выпущенный из тюрьмы Платина. То, что в Римскую Академию входили родственники многих прелатов, усиливало страхи Павла II. Во время карнавала 1468 г. по папскому приказу был вторично арестован Платина и схвачено около двадцати академиков. Помпоний Лет, находившийся в Венеции, тоже был арестован и доставлен в Рим. Только Филиппо Бонаккорси удалось бежать в Турцию, оттуда он перебрался в Польшу.
Во время судебного разбирательства, в котором участвовал сам папа, академикам было предъявлено обвинение в подготовке государственного переворота. На процессе говорилось, что «они страстно хотели, чтобы Рим вернулся к своему первоначальному устройству, и решили освободить этот город от подчинения священникам». Одним из главных доказательств виновности академиков стала их идейная неблагонадежность. На суде Помпония Лета обвинили в безбожии и в безнравственности, Платину — в еретической приверженности Платону и в том, что во время споров в Академии он подвергал сомнению само существование бога. Аналогичные обвинения были предъявлены и другим. Процесс длился больше года, гуманистов пытали, но в конце концов они были оправданы, по-видимому, потому, что Павел II опасался ссориться с кардиналами, родственники которых оказались замешаны в деле.
При Сиксте IV делла Ровере (1471–1484), более чем его предшественник чутком к веяниям времени, взаимоотношения между курией и гуманистами изменились. Папа расширил фонды ватиканской библиотеки, сделал ее публичной и назначил ее хранителем Платину, который посвятил ему свои «Жизнеописания пап» (1475), со светониевской желчностью изображавшие не только Павла II, но и его далеких предшественников. Помпонию Лету была возвращена кафедра в римском университете «Сапиенца», а Римская Академия восстановлена. Сикст IV оказался умнее своего предшественника: вместо того чтобы запрещать читать в школах Овидия, он попытался подкупить римских гуманистов и поставить их знания на службу своей политике.
Римская Академия поддерживала связи с академиями Флоренции и Неаполя и повлияла на развитие европейского гуманизма, в частности, в Польше и в странах славянского мира. Хотя условия папского Рима не создавали предпосылок для расцвета ренессансной поэзии, который наблюдался в это время во Флоренции и в Неаполе, гуманизм в Риме добился во второй половине XV в. серьезных успехов. Римская Академия продолжила антиклерикализм гуманистов первой половины Кваттроченто и во многом предвосхитила концепции Макиавелли и Помпонацци. Об этом свидетельствует творчество Платины и Каллимаха.