На Южный фронт Михаил Николаевич прибыл в начале января 1919 года. Он недолго оставался помощником командующего фронтом, предпочтя возглавить одну из. армий — 8-ю, где сражалась теперь 15-я Инзенская дивизия, ранее — одна из лучших в 1-й армии. К тому времени разложившиеся под влиянием царицынской неудачи и советской агитации войска Краснова беспорядочно отступали, многие казачьи полки, поверив обещаниям, что Советы их трогать не будут, расходились по домам. Однако занимавшие территорию Донской области войска Красной Армии и отряды ЧК начали проводить бесчеловечную директиву о «расказачивании», санкционированную Лениным и Свердловым 24 января 1919 года. Она предусматривала не только юридическую, но едва ли не поголовную физическую ликвидацию казачьего сословия. Член Реввоенсовета 8-й армии И.Э. Якир, ставший одним из ближайших друзей Тухачевского и разделивший его горькую участь, в развитие директивы ЦК издал приказ, предусматривающий «расстрел на месте всех имеющих оружие» (а среди казаков был вооружен практически каждый), и «процентное уничтожение мужского населения». Новый командующий 8-й армии предпринял некоторые шаги по ограничению масштаба репрессий и реквизиций (хлеб у казаков отбирали подчистую), справедливо опасаясь массового восстания людей, с детства учившихся воевать. Так, Тухачевский смягчил приказ Реввоенсовета Южного фронта от 15 февраля 1919 года о конфискации у казаков лошадей и повозок, потребовав возложить всю тяжесть этой гибельной для казачьих хозяйств меры «исключительно на кулацкую и богатую часть населения». Но его власти как командующего армии для существенного изменения политики в Донской области явно было недостаточно.
Армия Тухачевского наступала вдоль Дона. Части Краснова оказывали лишь слабое сопротивление. Казаки тысячами сдавались в плен. Однако с конца января 1919 года в Донецкий бассейн вступили войска Добровольческой армии и продвижение Южного фронта замедлилось. С середины февраля, после отставки Краснова и прихода на пост атамана деникинского ставленника генерала А.П. Богаевского, приток частей Добровольческой армии на Дон резко возрастает. Командующий Южного фронта В.М. Гиттис направил 8-ю армию на юго-восток, в глубь Донской области. Тухачевский же самовольно повернул свои войска на Миллерово, чтобы наступать на Ростов по кратчайшему пути — через Донбасс — и нанести поражение добровольческим дивизиям. Он учитывал, что пролетарское население каменноугольного бассейна куда больше сочувствует Красной Армии, чем озлобленные расказачиванием казаки. Тухачевский, казалось бы, идет на прямое нарушение воинской дисциплины. Однако случай этот не так прост, как может показаться. Дело в том, что сам командующий фронта Гиттис своими приказаниями нарушил директиву главкома Вацетиса, предусматривавшую маневр части сил фронта от Царицына в направлении на Донбасс. Гиттис исходил из сложившейся после поражения казаков под Царицыном обстановки в группировке советских войск и трудности переброски новых сил на миллерово-ростовское направление, так как противник при отступлении основательно разрушил железнодорожные пути. Но его решение оказалось ошибочным.
8-я армия, взаимодействуя с двигавшейся на Ростов группой И.С. Кожевникова, достигла определенных успехов. Однако сил для решительной победы не хватило. Командующий фронта, по настоятельному требованию главкома, согласившегося с предложениями командарма 8-й, пытался сделать то, чем не стал заниматься в январе: перегруппировать войска походным порядком для нанесения удара на Донбасс. Но истощение конского состава и эпидемия тифа значительно замедлили маневр. Время было бесповоротно упущено. Армия Тухачевского смогла в марте оттеснить добровольческие части на правый берег Северского Донца в районе Калитвенская — Глубокая — Красновка — Луганская. Но тем временем начался ледоход, река вскрылась, и дальнейшее наступление через широко разлившийся Донец стало на долгое время невозможным. Кроме того, в начале марта на Верхнем Дону вспыхнуло казачье восстание, отвлекавшее все больше сил красных.
Тухачевский, как и Вацетис, считал Гиттиса главным виновником того, что не удалось добить Донскую армию и полностью занять Область Войска Донского и Донбасс. 23 марта 1919 года (именно этот день ранее главком называл в качестве крайнего срока для разгрома противника) Михаил Николаевич по его просьбе, мотивированной невозможностью сработаться с Гитти-сом, получил новое назначение. Тухачевского возвратили на Восточный фронт, где вновь сложилась критическая обстановка.