Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них

 ФАКТ: тенденции развития мирового рынка труда говорят о том, что биоинформатики и эксперты по анализу данных будут самыми востребованными специалистами в ближайшие десятилетия.

И числом, и умением!

Конечно, не стоит думать о новых технологиях как о бедствии. Если появление высокопроизводительных методов и вызвало некоторый «затор» в фундаментальной науке, то успех от их прикладного использования превзошел самые смелые ожидания. Новые технологии радикально ускорили разработку лекарственных средств, в том числе и от рака.

Поиск потенциальных лекарственных субстанций многие века был делом скорее интуиции и везения, чем расчета — вспомните историю пенициллина, выделенного из плесени, которая случайно выросла на чашке с бактериальной культурой у Флеминга, или иприт, ставший родоначальником химиотерапии. Везение продолжает оставаться немаловажным фактором успеха, однако в наши дни поиск потенциальных лекарств стал гораздо более целенаправленным. Понимание того, что в основе любого физиологического процесса лежит сеть определенных молекулярных взаимодействий, привело к формированию концепции «лекарственной мишени», целенаправленного воздействия на которую и добиваются ученые, занимающиеся разработкой новых лекарств в наши дни.

Лекарственная мишень может быть более или менее доступна прямому воздействию в зависимости от того, находится она на поверхности клетки, циркулирует в крови (как большинство токсинов) или же действует внутри клетки. В первом и втором случае основным направлением фармацевтических исследований становятся поиск и оптимизация специфических антител к данной целевой молекуле. Моноклональные антитела, о которых подробно говорилось в предыдущей главе, берут на себя решение многих фармацевтических задач, но не всех. По-прежнему непростой проблемой остается поиск препаратов, действующих на мишени, которые находятся внутри клетки, куда белки проникнуть не могут. Здесь на помощь биологам приходят химики.

До середины 1980-х годов биологическую активность новых веществ — кандидатов в лекарства — изучали, как правило, на животных либо на клеточных культурах. Такие исследования длились долго и были сильно ограничены в количестве и разнообразии тестируемых веществ. (За неделю плотной работы при таком подходе в среднем можно было оттестировать 20–50 соединений.) Все кардинально изменилось с появлением технологий так называемого высокопродуктивного скрининга, в ходе которого за несколько дней можно провести тестирование на конкретную мишень сотен тысяч и миллионов соединений. Появление этого метода значительно ускорило процесс поиска новых активных молекул. Как правило, на первых этапах проводится скрининг больших и разнообразных массивов (библиотек) химических веществ. В настоящее время большинство крупных фармкомпаний и исследовательских центров имеют такие коллекции веществ и регулярно пополняют их новыми соединениями, чтобы обеспечить как можно более разнообразный состав молекулярной библиотеки.

Первичный скрининг никогда не дает готовое лекарство. Однако полученные данные по активности того или иного вещества или группы веществ (хитов) становятся отправной точкой для дальнейшего поиска и «оптимизации» активных молекул. Оптимизация хитов включает зачастую синтез сотен и тысяч различных соединений, пока не будет достигнута нужная активность. Чтобы сократить число лабораторных экспериментов, ученые используют компьютерные методы исследования. Анализ трехмерной структуры белка, взятой из Банка данных белковых структур (PDB), может подсказать потенциальные точки (сайты) связывания для будущих лекарств, а дальнейшее компьютерное моделирование молекулярных взаимодействий предскажет пути оптимизации дизайна вещества (чаще группы веществ), способного связаться с данным белком в выбранных местах (эдакий биохимический пазл), и т. д.

Отдельного упоминания заслуживает направление в разработке лекарств, основанное на последовательном «усилении» активных фрагментов (FBDD). При FBDD происходит тестирование сравнительно небольших молекул, чье слабое связывание с мишенью можно тем не менее обнаружить, используя современные биофизические методы. Дальнейшая «оптимизация» фрагмента включает «наращивание» в нужных направлениях новых частей будущего лекарства, что порой оказывается гораздо более простой задачей, чем другие подходы. FBDD — молодое направление в фармакологии, активно развивающееся в последние 15 лет, однако на рынке уже есть два антираковых препарата, созданных этим путем: «Вемурафениб» и «Венетоклакс», а клинические испытания проходят еще как минимум два десятка молекул, появившихся в результате такого собирания из фрагментов.