В июле 1941 года вместе с ЦКБ‑29 Королева эвакуировали в Омск, где он работал технологом КБ и помощником начальника сборочного цеха на авиазаводе № 166. В ноябре 1942 его перевели в Казань, в тюремное КБ («Казанская шарашка»), где шли работы над ракетными двигателями новых типов. Королев являлся главным конструктором группы реактивных установок. Летом 1944 года он был досрочно освобожден со снятием судимости. Но, как в случае и со многими другими, полная реабилитация наступила через 13 лет, в 1957 году. Несмотря на это, в 1945 и 1946 годах Сергея Королева отправляли в Германию для изучения немецкой трофейной ракетной техники. По возвращении его назначили начальником отдела по разработке баллистических ракет дальнего действия в подмосковном Калининграде (сейчас это Королев). С конца 1947 года до 1952 года он не только работал, но и преподавал на кафедре реактивного вооружения МВТУ.
Королева не оставляла мысль о полете человека в космос, и в 1955 году он вместе с коллегами выступил перед советским правительством с предложением вывести в космос при помощи ракеты Р‑7 искусственный спутник Земли. В результате чего 4 октября 1957 года впервые в истории человечества был запущен на околоземную орбиту «Спутник‑1», созданный под руководством Сергея Королева. «Он был мал, этот самый первый искусственный спутник нашей старой планеты, но его звонкие позывные разнеслись по всем материкам и среди всех народов как воплощение дерзновенной мечты человечества», – как сказал сам конструктор. Ракета-носитель «Спутник», которая вывела на околоземную орбиту первый искусственный спутник Земли, стала самой известной в мире. Позже она являлась основой для множества ракет-носителей, включая «Восток», выведший на орбиту корабль «Восток‑1», на борту которого находился Юрий Гагарин, совершивший первый полет в космическое пространство. Запуск первого человека в космос был невероятным событием для всего мирового сообщества, и все это, конечно, заслуга выдающегося конструктора и человека, устремившегося к своей, казалось бы, нереальной мечте. Под его руководством пройдет целый ряд триумфальных полетов отечественных космонавтов и запуск исследовательских станций. Королев говорил: «Мы бы не двинулись вперед, если бы не решались на смелые шаги в неизвестное».
Под непосредственным руководством Сергея Королева было осуществлено создание ракетно-ядерной обороны страны, начато исследование космических широт (первые геофизические ракеты, уже упомянутый первый искусственный спутник Земли и первый космический полет человека, первые научные спутники «Электрон», автоматические станции к Луне, Марсу, Венере, первый отечественный спутник связи, спутник фотонаблюдения); кроме этого, проводились работы по программам пилотируемых кораблей «Восток» и «Восход», лунным программам, постоянно велись разработки для полетов к планетам Солнечной системы и т. д. Королев являлся автором более 250 научных работ, статей и изобретений.
Практически круглосуточная работа, постоянное напряжение вкупе с непростым прошлым в виде лагерей и пыток сильно подорвали здоровье Сергея Павловича Королева. За день до очередного дня рождения его отпустили из больницы, где должны были провести операцию по удалению саркомы. День рождения стал днем прощания с близкими. Сергей Королев ушел из жизни во время хирургической операции в январе 1966 года, ему не исполнилось и 60 лет. 14 января 1966 года Сергей Королев умер в результате сердечной недостаточности. При жизни его знали только несколько десятков таких же, как он, засекреченных ученых, крупных политиков и военных. Имя Королева рассекретили в день его смерти, а при жизни он был безымянным главным конструктором или профессором К. Сергеевым, чьи статьи появлялись в газете «Правда». Американский журналист Том Вульф писал: «Советскую программу окружала аура волшебства. Советы практически не публиковали цифр, фотографий или диаграмм. И никаких имен. Было лишь известно, что советскую программу возглавляла загадочная личность, известная как “главный конструктор„. Всякий раз, когда Соединенные Штаты объявляли о масштабном космическом эксперименте, главный конструктор успешно осуществлял его первым».