Невидимый страж. Как иммунитет защищает нас от внешних и внутренних угроз

Однако в 1990-х годах определение последовательности генов стало довольно рутинной операцией. Многие тысячи их были уже собраны в первые базы данных – прообразы гигантских биоинформатических хранилищ нашего времени. Специальные программы позволяли сравнивать последовательности генов между собой и находить сходные. Узнав об открытии Офмана, Руслан Меджитов решил искать иголку в стоге сена – проверить, а нет ли среди уже известных человеческих генов похожего на Toll дрозофилы. Конечно, человека и дрозофилу разделяет огромная эволюционная дистанция, но ученые уже знали, что определенные белки, например гистоны, связывающие ДНК в ядре, очень консервативны во всех живых организмах. Возможно, белки иммунной системы также сходны у всех многоклеточных? Во всяком случае, смысл в этих поисках был.

Кто ищет, тот всегда найдет? В науке – отнюдь. Но Меджитову повезло. Он обнаружил в базе данных ДНК последовательность, кодирующую белок, который имел сходство с толл-рецептором дрозофилы. Теперь этот белок известен как толл-подобный рецептор 4 (TLR4). Сходство последовательностей позволяло предположить, что этот белок играет важную роль в защите организма, но само по себе доказательством не являлось. В конце концов, за миллионы лет эволюции, лежащих между человеком и дрозофилой, он мог приобрести другие функции. Чтобы доказать, что этот ген и впрямь вовлечен в иммунный ответ, был необходим эксперимент. На основе исходного гена TLR4 Руслан Меджитов сконструировал искусственный ген, кодирующий мутантный рецептор, который постоянно находится в активном состоянии (природный лиганд, активирующий TLR4, тогда еще не был известен). Мутантный TLR4 поместили в клетки, используя методы генной инженерии, и затем проверили, как отличается активность этих клеток от активности клеток, не подвергшихся генетической трансформации. Оказалось, что гиперактивация сигнальных путей, зависимых от TLR4-рецептора, ведет к усилению производства костимулирующей молекулы В7 и воспалительных цитокинов, необходимых для активации Т-лимфоцитов. Эксперименты Меджитова доказали существование у позвоночных паттерн-распознающих рецепторов, активация которых приводит к инициации адаптивного иммунного ответа. Основное положение теории Джейнуэя было подтверждено. Позже Брюс Бётлер с коллегами показали, что именно рецептор TLR4 связывает липополисахарид клеточных стенок грамотрицательных бактерий.

(На всякий случай напоминаю, что, если термины «лиганды», «рецепторы» и «сигнальные пути», с которыми мы впервые встретились в этой главе, вводят вас в ступор, вы можете обратиться к соответствующим разделам приложения. Разберитесь в этих понятиях сейчас, ведь они еще не раз встретятся в книге. К сожалению, молекулярные механизмы взаимодействия клеток практически не затрагиваются школьным курсом биологии, но в разговоре об иммунной системе без них не обойтись.)

Чарльз Джейнуэй скончался от рака в 2003 году. Жюль Офман и Брюс Бётлер получили Нобелевскую премию в 2011-м. Руслан Меджитов ее так и не получил. Честно говоря, я вполне разделяю негодование Эллисона и других иммунологов. На мой взгляд, вклад Руслана Меджитова в открытие механизмов распознавания во врожденном иммунитете не меньше, чем вклад Офмана и Бётлера. А главное, я в принципе не понимаю, зачем Нобелевскому комитету понадобилась упихивать в одну премию открытие роли толл-подобных рецепторов в клетках врожденного иммунитета и открытие дендритных клеток адаптивного иммунитета. Каждый из этих научных прорывов заслуживал отдельной премии. Однако история не знает сослагательного наклонения, и в итоге получилось то, что получилось: поучительная и немного грустная история о том, что вклад в науку и его признание – это все еще разные вещи. Или же, если хотите, наоборот: поучительная и оптимистичная история о том, что подлинный научный авторитет не зависит от чинов, наград и воли какого-либо комитета, хотя бы даже и Нобелевского.

Изучение толл-подобных рецепторов продолжается и по сей день. Вот что мы знаем о них сегодня. У человека их 10, а, например, у мыши 12, так что врожденный иммунитет у мыши и человека немного различается. Несмотря на общее сходство, толл-подобные рецепторы способны распознавать самые разные чужеродные молекулы: фрагменты ДНК бактерий и РНК вирусов, белки жгутиков бактерий (флагеллин), фрагменты клеточной стенки грибов (зимозан) и многие другие. Также эти рецепторы распознают молекулы, сигнализирующие о проблемах в наших собственных клетках, например белки теплового шока. Как мы увидим дальше, врожденный иммунитет играет важную роль не только в уничтожении чужеродных биологических объектов, но и в очистке организма от старых, больных и раковых клеток. Белки теплового шока и другие подобные им молекулы позволяют клеткам врожденного иммунитета отличать неполноценные клетки от здоровых, нормально функционирующих. Этой стороне иммунного ответа будет посвящена следующая глава.

Глава 6 РЕЦЕПТОРЫ К ЧУЖОМУ… И СВОЕМУ…