Невидимый страж. Как иммунитет защищает нас от внешних и внутренних угроз

Das war ja toll! (Вот это класс!)

Кристиана Нюсляйн-Фольхард

В то время как в США Джейнуэй ломал голову над загадками врожденного иммунного ответа, за океаном, в Европе, немецкая исследовательница Кристиана Нюсляйн-Фольхард изучала различные мутации у плодовой мушки дрозофилы – излюбленного объекта генетиков еще с начала XX века. В 1985 году среди личинок-мутантов она обнаружила нескольких с недоразвитым брюшком. Кристиана отреагировала на открытие, эмоционально воскликнув: «Das war ja toll!» Именно этим словом «toll» (классный, удивительный) был позднее назван ген, мутация в котором так странно нарушала развитие личинки. В 1995 году Кристиана Нюсляйн-Фольхард была награждена Нобелевской премией за открытие генетических механизмов контроля эмбриогенеза.

Где иммунитет, а где эмбриогенез? Но в организме редкий ген и редкий белок выполняют всего лишь одну функцию. Молекулярная жизнь клетки полна неочевидных, но важных связей и взаимодействий. Вскоре выяснилось, что ген Toll важен не только для эмбрионального развития мушек. Оказалось, что он играет важную роль и в жизни взрослых насекомых. В 1996 году французский исследователь Жюль Офман опубликовал статью, в которой говорилось о том, что сигнальный путь толл-рецептора необходим для защиты дрозофилы от грибковых инфекций. Мушки, имевшие мутации в этом гене, погибали от грибка, в то время как обычные мухи были к нему практически нечувствительны.

Это неожиданное открытие оказалось той последней подсказкой, которую так долго ждал Руслан Меджитов. Молодой ученый прочитал статью Джейнуэя, еще будучи аспирантом МГУ, и идея существования паттернов патогенности настолько захватила его, что он поставил себе цель попасть в лабораторию своего кумира. Когда появилась статья Офмана, Меджитов уже несколько лет работал с Джейнуэем, изучая последовательности генов и кодируемых ими белков, чтобы вычислить первый рецептор врожденного иммунного ответа в геноме человека. Здесь мы сделаем небольшое отступление и поговорим о методах биоинформатики, помогающих ученым предсказывать свойства малоизученных белков и генов, которые их кодируют.

Одним из важнейших событий в биологии ХХ века стало открытие генетического кода – системы правил, по которым последовательность нуклеотидов в ДНК (гене) определяет последовательность аминокислотных остатков в кодируемом ею белке. Другим важным событием было осознание того, что последовательность аминокислотных остатков в белке определяет его структуру, а структура, в свою очередь, определяет функцию.

Классическим примером системы «последовательность – структура – функция» является белок гемоглобин, связывающий молекулы кислорода и углекислого газа и осуществляющий их транспорт в нашем организме. Эта функция гемоглобина определяется несколькими остатками аминокислоты гистидина, которые формируют так называемый активный центр белка. Если заменить один из этих гистидинов на остаток какой-то другой аминокислоты, такая молекула не сможет эффективно связывать кислород. Почему именно гистидин? В его состав входит поляризованный атом азота, способный удерживать гем – сложную небелковую молекулу, содержащую атом железа, собственно и связывающий кислород. Однако важен не только химический состав, но и взаимное расположение в пространстве. Остатки гистидина должны находиться на определенном расстоянии друг от друга и под определенными углами. Правильное взаимное расположение обеспечивается стабильностью укладки основных строительных блоков данного белка, которые носят название альфа-спиралей. В свою очередь, эти структуры формируются благодаря чередованию разных типов аминокислот: гидрофильных – любящих воду и гидрофобных – боящихся воды. Таким образом, зная лишь последовательность аминокислот в гемоглобине, мы можем уже довольно много сказать об этом белке. Также вышесказанное позволяет предположить, что гены, обладающие сходными последовательностями, часто кодируют белки с похожими структурами и функциями. Это теоретическое допущение на сегодняшний день имеет множество прямых экспериментальных подтверждений.

Почему это так важно? Дело в том, что прямое определение функции белка и его пространственной структуры продолжает оставаться весьма непростой задачей даже в наши дни. По оценкам ученых, в геноме человека содержится порядка 20 000 генов, кодирующих белки. Но более или менее мы понимаем функции лишь 5000 из них. Что же говорить тогда о миллионах генов, кодирующих белки разных бактерий?