Она смеётся, как мать. Могущество и причуды наследственности

И все же Хиршхорн понимал, что ему надо будет искать и другие механизмы, связанные с ростом. Первый ген, о котором они с коллегами выяснили, что он связан с ростом, – hmga2, работает в клетках эмбриона, а не в ростовых пластинках у детей. Сейчас по-прежнему считается, что он оказывает сильнейшее влияние на рост. Но, несмотря на многочисленные исследования, проведенные Хиршхорном и его аспирантами, он до сих пор не знает, почему этот ген так важен. «Он не перестает меня озадачивать», – признается Хиршхорн.

Вполне возможно, что исследователю придется стать геномной Шахерезадой, чтобы рассказать все истории о том, как гены влияют на наш рост. В 2017 г. Джонатан Притчард – тот, что создал программу STRUCTURE, – попытался предсказать, для какого количества генов исследователи в итоге найдут связь с ростом. Когда Хиршхорн доберется до тысячи генов, сможет ли он свернуть свои дела? Притчард думает, что нет.

Для своей работы Притчард с коллегами внимательно изучил исследование по полногеномному поиску ассоциаций, которое Хиршхорн с соавторами опубликовал в 2014 г. В том исследовании команда Хиршхорна проверила 2,4 млн генетических маркеров у четверти миллиона человек. Они искали такие генетические варианты, которые были бы явно связаны с ростом. Настолько явно, что уверенно исключалась возможность простого совпадения.

В результате исследования Хиршхорн с коллегами получил список из примерно 700 генов, заметно связанных с ростом. Кроме того, ученые нашли множество других – неоднозначных – вариантов, которые не полностью соответствовали их строгим стандартам. Эти аллели могли иметь слабое влияние на рост либо проявиться в исследовании случайно. Для подобных неоднозначных вариантов Притчард использовал новые статистические методы – чтобы проверить, не удастся ли ему отделить генетические зерна от плевел.

Работая совместно с коллегами, он находил людей, у которых было две копии исследуемого аллеля, и проверял их рост. Затем определялся рост людей с одной копией и тех, у кого вообще не было такого аллеля. Во многих случаях это сравнение дало небольшие, но ощутимые результаты. Две копии какого-то аллеля отвечали за рост ниже среднего уровня, наличие одной копии делало рост чуть выше, а отсутствие этого аллеля еще сильнее увеличивало рост. Затем Притчард и его коллеги исследовали новую группу из 20 000 человек, чтобы проверить свои результаты. Они обнаружили такое же влияние тех же аллелей.

Особенно поразительным в этом исследовании является количество аллелей, которые выявил Притчард с коллегами. Ученые обнаружили, что из всех анализируемых маркеров на рост влияют 77 %, а это почти 2 млн участков человеческой ДНК. Участки эти отнюдь не были сосредоточены вокруг нескольких генов на какой-то одной хромосоме. Они располагались на всех хромосомах, охватывая весь человеческий геном.

Многие из этих участков, по-видимому, размещались в кодирующей последовательности генов, и изменения в них приводили к изменениям в структуре кодируемых белков. Однако другие участки могли быть связаны и с изменениями в тех областях ДНК, которые работают как переключатели, включая и выключая гены. Каждый из примерно 2 млн вариантов в среднем оказывал очень слабое влияние на рост, добавляя или вычитая значение, не превышающее толщину человеческого волоса. Но в совокупности вся эта огромная армия аллелей меняла рост значительно заметнее, чем те сильно влияющие гены, которые Хиршхорн с коллегами включил в свой список.

Обычно генетики называют рост полигенным, т. е. обусловленным работой многих генов признаком. Притчард считает, что нужен новый термин – «омнигенный»[639]

.

Если рост действительно омнигенен, как предполагает Притчард, нам надо переосмыслить свои представления о работе клеток. Есть основная группа генов, которые в ростовых пластинках определяют, какого роста мы будем. Но некоторые из них выполняют и другую работу. Они трудятся совместно с другими генами и в других типах клеток. Можно представить наши гены как совокупность сетей. Существует сеть генов, которые работают бок о бок в клетках ростовых пластинок. Но вы можете увидеть эти гены и в других сетях. Благодаря особенностям их организации один ген отделен от любого другого в геноме всего несколькими посредниками. Из-за таких связей мутация в одном гене может повлиять на признак очень значительно. Мутация в гене, не имеющем прямого отношения к росту, через сеть других генов может воздействовать на тот, который связан с ростом. Выясняя механизмы наследования роста, ученым, возможно, придется расширить свои поиски и охватить весь геном.

Глава 10

Эд и Фред