От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Эта конформация, кроме того, удовлетворяет принципу плотной упаковки, согласно которому в реальных глобулах (еще одно название пространственных структур белков) как можно больше атомов стремятся расположиться поближе друг к другу, а точнее — на взаимных расстояниях, соответствующих максимальным степеням сжатия наших гипотетических межатомных пружинок. В понижение общей внутримолекулярной энергии вносит свой вклад, пусть и очень небольшой, каждая пара взаимодействующих атомов. А поскольку число пар взаимодействий в белке велико, суммарный эффект будет значительным: конформация, более других соответствующая принципу плотной упаковки, окажется в самом выгодном положении. Если же подобных пар мало — как в относительно небольшом пептиде, — то общее понижение энергии не сможет выделить «плотноупакованную» конформацию из прочих, и, следовательно, молекула пептида имеет больше шансов существовать в виде нескольких практически равноправных конформаций. Именно это ограничивает возможности рентгеноструктурного анализа пептидов: понятно, что гибкую молекулу пептида гораздо труднее «заморозить» в кристаллическом виде. И действительно, данных о конформациях пептидов в кристалле сравнительно немного.

С другой стороны, молекула пептида в растворе может постоянно — и быстро — переходить из одной равноправной конформации в другую, а множество пептидных молекул в растворе могут одновременно принимать разные конформации. Поэтому любой экспериментальный метод, измеряющий, например, расстояние между какими-то атомами молекулы в растворе, на выходе даст лишь усредненную величину, которая, вообще говоря, может не относиться ни к одной из этих конформаций в отдельности. (Сходный эффект использует оптический обман, именуемый кинематографом: кадры сменяются так быстро, что мы видим на экране плавный полет птицы, хотя на пленке запечатлены лишь прерывистые отдельные моменты этого полета.)

Этого недостатка экспериментальных методов лишены методы теоретические, расчетные — надо лишь научиться вычислять значения внутримолекулярной энергии, соответствующие каждой из возможных конформаций молекулы. Конформации, обладающие наиболее низкими энергиями, могут считаться наиболее устойчивыми, а конформации с высокими значениями энергии имеют малую вероятность осуществиться, и их можно исключить из рассмотрения. В результате получится не одна «усредненная» пространственная структура, а целый набор стабильных низкоэнергетических конформаций пептидной молекулы. Каждая из них может, в принципе, реализоваться в растворе и внести свой вклад в измеряемую «усредненную» структуру.

Процедура такого расчета и есть теоретический конформационный анализ

— наконец-то этот термин получает объяснение, — или, как его иначе называют, конформационные расчеты. Для его проведения не нужны громоздкие и весьма дорогостоящие экспериментальные установки, которые даже в наши дни производятся не массовыми сериями, а по штучным заказам. Нужен лишь компьютер, устройство, достаточно широко распространенное уже полвека назад. Правда, по мощности и быстродействию тогдашние компьютеры были сравнимы разве что с чипами, встроенными в сегодняшние наручные часы.

С таким-то оборудованием некоторые отчаянные головы в разных странах взялись почти одновременно и независимо друг от друга за расчеты внутримолекулярных энергий конформаций аминокислот, пептидов и белков. Предстояло не только разработать удовлетворительные методы вычисления энергии в отдельной конформации, но и справиться с огромным — в перспективе — объемом таких вычислений. Для десятичленного пептида, например, число в принципе возможных конформаций оценивается как 10¹⁰

(прописью: десять миллиардов). Теоретический конформационный анализ обязан либо уметь рассчитать энергию каждой из них, либо объяснить, почему данная конформация исключена из рассмотрения.

Минимальный участок змейки Рубика, позволяющий сделать линейную цепочку трехмерной, — это две жесткие призмы, соединенные шарниром. Точно так же минимальный фрагмент пептидного остова, способный к конформационным изменениям, — аминокислотный остаток, две пептидные группы, соединенные центральным атомом углерода (его еще называют С^α; символ С^β

обозначает первый из атомов боковой цепи).

Схематическое изображение типичного аминокислотного остатка