В 147/148 г. появились первые монеты преемника Вологеза III – Вологеза IV. Ему предстояло править более сорока лет. Угрозы с его стороны в адрес Армении на какое-то время прекратило решительное послание от римского императора и перемещение дополнительных римских войск в Сирию. Однако в тот момент римляне для парфян никакой опасности не представляли: имперская политика не предполагала вторжения в Парфию, несмотря на прибытие посольств из независимых провинций Гиркании и Бактрии. Однако в 162 г. Вологез решил использовать бездействие римлян и вторгся в Армению. Его главный командир Осро загнал в ловушку отряд римлян и почти уничтожил его, а на трон Армении был посажен отпрыск Аршакидов. После этого парфянские войска повернули на юг и вторглись в Сирию. Ситуация потребовала от Рима срочных действий. Луций Вер, правивший совместно с Марком Аврелием, был отправлен на выдворение захватчиков. Как и Корбуло столетием раньше, он обнаружил, что сирийские легионы за десятилетия бездействия пришли в печальное состояние. Сам Вер практически не принимал участие в последующей кампании, предпочитая, чтобы всю работу выполняли командиры. Армию подвергли муштре и учениям, и в 163 г. римляне вторглись в Армению, низложили парфянского ставленника и сделали царем Сохэма. После этого они направились дальше. В 164 г. после нападения на Месопотамию сразу по трем направлениям и кровавого сражения у Дура-Европос римляне одержали победу над парфянскими силами и двинулись на Вавилонию. Селевкия открыла им ворота, но вскоре какое-то соглашение оказалось нарушенным, и примерно в декабре 165 г. римляне разграбили этот великий город. Ктесифон также был захвачен, а дворец Вологеза был подвергнут разрушению. Пока легионеры грабили Селевкию, по их рядам прокатилась чума. Эпидемия была очень сильной, и большую часть добычи пришлось бросить. Во время обратного похода солдаты постоянно умирали, а остальные разнесли заразу во все концы Римской империи. О силе эпидемии говорит тот факт, что она упоминается даже в китайских летописях; большая часть Парфянской империи также была поражена болезнью. Тем не менее, парфяне вскоре вернули себе большую часть потерянных территорий, так как на следующий год командирам Вера снова пришлось вторгнуться в Месопотамию. По-видимому, римская армия прошла на восток достаточно далеко, поскольку Вер на отчеканенных монетах именовал себя Мидикус, победитель Мидии. Однако римляне удержали только малую часть своих завоеваний. К 170 г. статус-кво был восстановлен, если не считать того, что римские территории и влияние продвинулись чуть дальше в глубину Месопотамии. С этого времени Дура-Европос становится городом Римской империи. Примерно в 175 г. Вологез IV снова угрожал военными действиями для возвращения своих потерь, однако никаких действий не предпринял.