Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

Первоначально открытие Рауса, за которое он полвека спустя удостоился Нобелевской премии, осталось незамеченным и неизученным – его просто проигнорировали. В то время, когда Раус рассказал о своих находках, рак еще не вошел в число широко исследуемых, популярных тем, как, впрочем, и вирусы. Более того, ученым того времени трудно было понять, какое отношение опухоль у курицы может иметь к людям. Раус и сам засомневался в значимости своих результатов и отказался от исследований рака. Но в 1939 году был обнаружен второй вирус, вызывающий рак: Ричард Торп доказал, что вирус папилломы вызывает у кроликов опухоли (бородавки). Теперь игнорировать открытия Рауса стало трудно, и открытие второго вируса, связанного с раком, возродило интерес к вирусу саркомы Рауса. Вспыхнувший интерес заставил Пейтона Рауса поверить в свои силы, и он вернулся к изучению рака. Впоследствии онкогенные вирусы были открыты и у многих других животных – в том числе у мышей, кошек и приматов. В 1964 году ученые доказали, что вирус Эпштейна – Барр вызывает у людей одну из разновидностей лимфомы. Началась охота на новые онкогенные вирусы и на механизм, при помощи которого они вызывают “онкологическое” поведение клеток. Было надежно показано, что вирус саркомы Рауса передает саркому у животных, выведенных в результате инбридинга. Как только стали доступны молекулярные методики, исследования вируса саркомы Рауса пошли полным ходом. В его геном вносились искусственные мутации, был получен штамм, который продолжал делиться, но уже не вызывал рак. Когда Питер Дюсберг и Петер Фогт сравнили два штамма вируса саркомы Рауса – тот, что вызывал рак, и тот, что не вызывал, – оказалось, что у первого есть две части РНК, одна большая, другая маленькая, а у второго – только маленькая. Большая часть РНК и была главной движущей силой, стоявшей за злокачественным фенотипом. Был выявлен первый онкоген – ген, вызывающий рак. Его назвали src, поскольку он вызывал саркому. Как только было показано, что деятельность вируса, направленная на перерождение клетки, зависит от онкогена, который он несет, удалось быстро выявить целый ряд новых онкогенов при раке у птиц и млекопитающих. В восьмидесятые годы в шутку предлагали назвать хотя бы одно светило в исследованиях рака, кто не открыл бы свой онкоген.

Один мудрый человек когда-то заметил, что после каждого важного научного открытия следует ставить не восклицательный знак, а точку с запятой, поскольку наука – процесс непрерывный. И в самом деле, история онкогенов стала еще интереснее, когда Майк Бишоп и Харолд Вармус показали, что онкоген src с небольшими вариациями присутствует и в человеческих клетках. Вероятно, ретровирус саркомы Рауса получил этот ген из человеческих клеток в ходе своего естественного жизненного цикла. Итак, есть два онкогена с минимальными различиями – вирусный вариант гена саркомы Рауса,

v-src, и вариант гена из человеческих клеток, c-src. Белки, вырабатываемые v-src

и c-src, контролируют фундаментальные функции размножения и смерти клеток. Поскольку c-src в человеческих клетках не связан непосредственно с существованием рака, его считают протоонкогеном. В норме протоонкогены обеспечивают деление клеток. Их функции нарушаются одним из двух способов: либо в результате мутации, которая меняет поведение гена и заставляет его обеспечивать деление клетки в отсутствие нормальных сигналов для роста, либо потому, что регуляция протоонкогена становится аномальной, что приводит к созданию лишних копий гена, а следовательно, к избыточной выработке его регуляторных белков. Так или иначе, ткани начинают в результате стремительно разрастаться, что характерно для рака.

Кроме того, рак может возникать при недостаточности сигналов, останавливающих рост. Гены, отвечающие за остановку роста тканей, называются генами-онкосупрессорами. Главный в этом классе – ген-онкосупрессор p53. Его функция – постоянно обследовать клетку на предмет любых признаков повреждения ДНК. Как только p

53 обнаруживает невосстановленный участок ДНК или аномальный сигнал роста, он заставляет клетку либо срочно восстановиться, либо покончить с собой, тем самым предотвращая ее раковое разрастание. Ген-онкосупрессор p53 называют стражем генома. Он активирует белки, которые тормозят деление клетки. Это наш главнейший внутриклеточный защитник от рака. Чтобы обмануть этого полицейского, надзирающего над жизненным циклом клетки, раковым клеткам нужно подавить обычные сторожевые функции p53. Мутации этого гена приводят к выработке аномального белка p53, неспособного обеспечивать жизненно необходимый надзор надо всем, что происходит в клетке, и запускать механизм программируемой клеточной смерти. Это бессилие и приводит к неконтролируемому росту клетки. Более того, мутации гена p53 особенно распространены при многих видах рака.