Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

Здесь важную роль играют большие размеры тела, поскольку они способствуют хорошей физической форме и обеспечивают долгую жизнь, так как оберегают от хищников. В царстве животных одиннадцать отрядов плацентарных млекопитающих, и у десяти из них крупные тела, а также множество разных способов уберечься от рака. Один из механизмов, недавно открытый, состоит в том, что у слонов двадцать копий p53. Подобно тому как протоонкогены могут стать онкогенами, если их копий станет больше, повышение количества копий p53 может предотвратить рак полностью. Это открытие вызвало много волнений: может, пустить слонов в нашу посудную лавку и начать последнюю главу саги о раке с того, чтобы ввести в свои собственные геномы много копий p53? Такой избыток означал бы, что у нас стало бы больше транскриптов и, следовательно, больше защиты на случай, если какая-то копия гена выйдет из строя из-за случайных мутаций. Когда ученые попытались воплотить эту идею в лаборатории, у них получились мыши с гиперактивным p53 в клетках. Если этих мышей подвергали воздействию факторов, повреждающих ДНК, которые обычно вызывали злокачественные новообразования, рака у них не возникало. Открытие стало настоящей сенсацией. Увы, обратная сторона медали вызвала уже меньше восторга. Мыши с гиперактивным p53 стремительно старели, уже через несколько месяцев выглядели совсем дряхлыми, а продолжительность жизни у них сократилась на 30 %. Оказалось, что механизм такого стремительного старения – стимуляция гормона, отвечающего за размножение клеток, так называемого инсулин-подобного фактора роста I

, ИПФР-I, который, в свою очередь, контролируется геном p53. Усиление сигнала ИПФР-I означало, что клетки быстрее стареют. А массированное старение клеток, как мы уже знаем, тесно связано со старением организма в целом. Короче говоря, если гена p53 нет, клетка становится раковой, если ген p53 слишком активен, клетка стареет и умирает раньше срока.

На этом история не кончается, и сагу ждет очередной примечательный поворот сюжета: у гена p53 есть свой сдерживающий фактор, свой контролер – так называемый Mdm2. Как только p

53 включается, он активирует Mdm2, чтобы обеспечить их одновременный расход и тем самым не допустить своего накопления и гиперактивности. Логично предположить, что искусственное подавление активности Mdm2, в свою очередь, должно усилить активность p53. Чтобы изучить этот эффект, были созданы мыши с отключенным геном Mdm2, у которых этот сдерживающий фактор отсутствовал. Когда этим мышам ввели лекарство, стимулирующее p53, результаты оказались, прямо скажем, катастрофическими. Мыши, в сущности, таяли из-за массированного неконтролируемого самоубийства клеток по всему организму. Обо всех непредвиденных последствиях вмешательства в ген p

53 блестяще рассказано в увлекательной книге Сью Армстронг “P53: ген, взломавший код рака” (P53: The Gene That Cracked the Cancer Code).

Однако сюжет с p53 оказался еще сложнее: в 2002 году другая группа ученых сообщила, что ей удалось вывести поколение мышей с дополнительными копиями p53. Эти “супер-p

53-мыши” были защищены от рака и не старели прежде времени, что, вероятно, отражало тот факт, что ген p53 у них нормально регулировался.

Но если речь идет о раке у крупных животных, дело не только в p53. Киты не болеют раком, но, в отличие от слонов, не обладают лишними копиями гена-онкосупрессора p53 – даже гигантский гренландский кит, живущий более двухсот лет. Чтобы предотвратить рак у крупных животных, можно, в частности, замедлить метаболизм и снизить выработку активных форм кислорода, повреждающих ДНК. Другой механизм, наблюдаемый у голых землекопов, – это активация другого сигнального пути, подавляющего рост опухоли, через гиалуроновую кислоту.

Все это мало говорит нам о том, как предотвращать рак у людей. Однако сравнительные биологические исследования, несомненно, вносят огромный вклад в корпус знаний, которые рано или поздно окажутся невероятно полезными для всех живых существ на планете, и такие исследования необходимо продолжать.

* * *

Берт Фогельштейн и Кристиан Томазетти провели статистический анализ, который показал, что, как бы ни действовала мутация – запускала активность онкогенов или меняла функцию генов-супрессоров, – число делений у стволовых клеток органа показывает, насколько этот орган подвержен раку. При исследовании 32 разных типов рака оказалось, что 66 % мутаций, запускающих злокачественный процесс, так называемых мутаций-основательниц, вызваны ошибками при репликации ДНК.