Вступив в должность президента во второй раз, Эйзенхауэр стал особое внимание уделять внешней политике, поддерживая становление новых, независимых государств Азии и Африки, возникавших в результате распада колониальных империй. Он считал, что США должны активно помогать новым государствам развить инфраструктуру, повышать уровень жизни, чтобы не допустить их вовлечения в орбиту СССР и обеспечить условия для проникновения туда американского капитала. 5 января 1957 г. президент направил послание на Капитолийский холм, которое получило название доктрины Эйзенхауэра. Ее суть состояла в необходимости помощи США новым странам, прежде всего ближневосточным, особенно подверженным коммунистической угрозе. При этом речь шла не только об экономической, но при необходимости и военной помощи. 9 марта президент подписал закон, дававший ему право использовать Вооруженные силы США на Ближнем Востоке при возникновении там кризисных ситуаций.
Отношения с СССР во 2-й половине 50-х гг. стали проявлением некоторой разрядки, а затем нового обострения. Запуск 4 октября 1957 г. в СССР первого искусственного спутника земли вызвал в США переполох: оказалось, что территория США не является теперь недоступной для советского ядерного удара, так как спутник можно было вывести на орбиту только при помощи межконтинентальной баллистической ракеты. В прессе звучало разочарование в американской науке. Разведка сообщала, в частности по данным самолетов «У-2», которые были пока недоступны советской ПВО, что на советских полигонах проводятся испытания мощных ракет.
По решению президента, одобренному законодателями, США включились в космическую гонку. В июле 1958 г. было образовано Национальное управление по аэронавтике и исследованию космического пространства (НАСА) с годовым бюджетом в 100 млн долларов и первоначальным штатом более 8 тыс. сотрудников. В следующие годы и бюджет, и штаты быстро увеличивались.
Опасения президента вызывали события на Кубе, где в начале января 1959 г. к власти пришли левые во главе с Фиделем Кастро. Эйзенхауэр дал согласие на подготовку операции «Плутон» по свержению нового режима путем организации подрывных действий и даже убийства Кастро. Однако прямые действия против Кубы не были начаты до конца президентства Дуайта, а последующие события привели к тяжелейшему кризису, чреватому опасностью ядерной войны.
В то же время Эйзенхауэр сохранял надежду на улучшение отношений с СССР путем личных контактов. Установление в СССР фактического единовластия Н. С. Хрущева и его миролюбивые заявления позволили президенту поставить вопрос о приглашении первого советского лица в США. Были организованы советская выставка в Нью-Йорке и американская в Москве. В связи с этим в США побывал заместитель председателя Совета министров СССР А. И. Микоян, которого считали особенно близким к Хрущеву, а в СССР вице-президент Р. Никсон. Вслед за этим были подписаны советско-американские соглашения о культурных обменах, спортивных контактах и др. Было договорено, что Хрущев совершит 10-дневный визит в США с поездкой по стране, а затем последует ответный визит Эйзенхауэра.
Визит Хрущева в США состоялся в сентябре 1959 г. Сам факт свидетельствовал о возможности мирного решения спорных вопросов. Во время поездки Хрущева по США он встречался с рядовыми американцами, которым нравился простоватый советский лидер. Никакие конструктивные переговоры не велись: стороны считали, что это только начало будущих контактов. Было согласовано проведение в следующем году встречи глав четырех держав в Париже (предварительно Эйзенхауэр договорился об этом с британскими и французскими руководителями), а также посещение Эйзенхауэром СССР.
Однако визит Эйзенхауэра в Москву был отменен в связи с тем, что 1 мая 1960 г. недалеко от Свердловска был сбит усовершенствованной советской ракетой разведывательный самолет «У-2», а летчик Пауэрс, струсив и нарушив приказ о самоуничтожении, выбросился с парашютом, был захвачен, представлен журналистам, а затем предан суду. В ответ на гневные тирады взбешенного Хрущева Эйзенхауэр выступил с несколькими противоречивыми заявлениями, но затем с солдатской прямотой сказал на пресс-конференции 11 мая, что разведка является «неприятной, но жизненной необходимостью». Тем самым впервые высшим государственным деятелем было признано, что его страна занимается шпионажем, что он осведомлен о нем и одобряет его.
Конфликт разгорелся накануне планировавшейся парижской встречи в верхах. Она была открыта 16 мая президентом Франции Ш. де Голлем. Выступивший сразу же Хрущев произнес длинную разоблачительную речь, в конце которой заявил, что СССР аннулирует визит Эйзенхауэра. Последний бросил реплику, что советскому премьеру не надо было говорить так долго, чтобы отменить приглашение. Тогда Хрущев поднялся и направился к выходу. На такой крайне негативной ноте завершились американо-советские отношения в период президентства Эйзенхауэра.