В позднее Средневековье все еще сохраняются торговые пути, соединяющие Русь с Византией. Первый из них проходил через Тану (Азов), Кафу (Феодосию) или Солдайю (Судак) в Синоп. Второй пролегал из Новгорода через литовские территории в Анкерман. Вместе с тем в XIV в. все более действенной формой отношений становится денежная помощь империи со стороны русских князей, осуществлявшаяся через Церковь. Византийский историк Никифор Григора сообщает, что великий князь Симеон Иванович вместе с другими русскими князьями прислал Иоанну Кантакузину большую сумму денег на восстановление упавшей в 1345 г. в результате землетрясения восточной апсиды Святой Софии. Во время блокады Константинополя султаном Баязидом в 1395-96 гг. император Мануил Палеолог с патриархом просили на Руси денежной помощи. Митрополит Киприан послал просить о милостыне к великому князю Василию Дмитриевичу, князьям Тверскому и Рязанскому и к боярам. В результате была собрана значительная сумма. В 1400 г., во время вторичной блокады Константинополя Баязидом патриарх снова обратился к русским князьям, но была ли отправлена помощь на этот раз, неизвестно. Авторитет Константинополя на Руси в это время все еще был достаточно высок, о чем свидетельствует тот факт, что великий князь Василий Дмитриевич советовался с митрополитом Фотием (греком) о том, выдавать ли ему свою дочь Анну за старшего сына императора Мануила, Иоанна. В 1411 г. русская княжна была послана в Константинополь, где прожила три года и умерла в 1413 г.
Два события явились ключевыми в отношениях Москвы с греческим миром XV в. – Ферраро-Флорентийский собор 1439 г. и падение Константинополя 1453 г. Отправленный на собор русский митрополит Исидор, вопреки наказам твердо хранить православную веру, оказался в числе подписавших унию; его возвращение в Москву через Литву заняло год. Уже в сентябре 1439 г. он был назначен папой Евгением IV легатом в Польшу, Литву и Ливонию, в декабре 1439 г. получил кардинальский сан. По прибытии в Москву, в 1441 г. во время архиерейского богослужения в Успенском соборе он помянул наряду с восточными патриархами и римского папу Евгения, прочитал с амвона соборное определение Ферраро-Флорентийского собора, а также передал Василию II послание папы, содержавшее просьбу помогать митрополиту в деле церковного объединения. Поведение Исидора было воспринято как предательство интересов православия; он был взят под стражу и помещен в Чудов монастырь. Ночью 15 сентября 1441 г. Исидор бежал из Москвы через Тверь и Новогрудок в Рим. В 1452 г. Исидор был назначен легатом папы Николая V в Константинополь; во время осады города в 1453 г. ему удалось бежать. Умер он в Риме в 1463 г.
Вторым после Флорентийской унии событием, которое подвело черту в русско-греческих отношениях XV в., было падение Константинополя. Конечно, на Руси знали об ухудшении политического положения Византии; однако значение Константинополя было не только военно-политическим. Это был город-символ, непоколебимость которого была основой мировоззрения не только самих византийцев, но и всех народов, воспринявших их культурно-политическую модель мира. Переход Константинополя в руки иноверных мусульман, поразивший Западную Европу, произвел несравненно большее впечатление на Руси, которая до тех пор не представляла себе иной концепции мирового домостроительства. Разумеется, русские стали искать объяснения этому факту, и самое логичное в их глазах истолкование было впадение греков в непростительные грехи, в первую очередь в ересь латинства, за что и было им попущено Богом такое страшное наказание. Об этом говорят многие авторы, например митрополит Иона в 1458 г. в обращении к литовцам и митрополит Филипп в 1471 г. Ближайшим практическим следствием этого было то, что русские теперь уже не хотели, как прежде, принимать митрополитов, посылаемых из Константинополя, или посылать туда своих выборных архиереев.
Путь к независимости Русской церкви от Константинополя был долгим. С середины XIII в. на митрополичьем престоле все чаще, наряду с греками, появляются русские (Кирилл III, св. Петр, св. Алексий). В 1452 г. великий князь Василий Васильевич решил известить императора Константина IX об избрании митрополита Ионы, однако это письмо так и не было отправлено. После падения империи русский князь все-таки пытался получить благословение патриарха на поставление Ионы. В 1469 г. патриарх Дионисий I говорил, что Константинопольская церковь не признавала и не признает митрополитов, ставимых без ее благословения. С именем митрополита Ионы связывают начало независимости Русской церкви; начиная с его преемника Феодосия (1461-1464 гг.) русские митрополиты начинают титуловаться «Московскими и всея Руси». Феодосии стал первым русским митрополитом, которого московский великий князь утвердил в сане единолично, заменив в этой роли византийских императоров.