Сенат издал постановление о переброске в Анадырский острог дополнительных военных сил. Гарнизон острога увеличился до 540 человек. Однако новый поход в земли чукчей удалось организовать только в 1750 г. Возглавил его поручик С. Кекеров. 12 марта он выступил, не углубляясь в пустую, покрытую снегом тундру. Захватив у живших в относительной близости к острогу чукчей 2500 оленей, он 22 апреля вернулся в крепость.
В 1751 г. вновь произошло восстание коряков, отказавшихся нести повинности российской администрации по причине безнаказанного угона у них чукчами большей части оленей. Восстание было подавлено новым комендантом Анадырского острога капитаном В. Шатиловым. Затем, 6 августа 1751 г., отряд из двухсот человек под командованием Шатилова выступил из острога вниз по реке Анадырь. В местности Красный Яр он встретился с чукотским ополчением. После разгрома группы Павлуцкого российские войска на Анадыри уже явно были деморализованы. Шатилов не стал кидаться в бой, а попытался заговорить с чукчами о российском подданстве. Чукчи не захотели разговаривать с русскими и 14 августа напали на вставший лагерем отряд Шатилова. Однако решительно биться тоже не захотели и, увидев, что русские намерены стойко держать оборону, отступили. 1 сентября отряд Шатилова вернулся в острог. Совершать экспедиции вглубь суровой чукотской земли, как было при Павлуцком, Шатилов не решался.
9 августа 1752 г. Шатилов с отрядом в сто восемьдесят человек выступил вниз по Анадыри на байдарах. В восьмидесяти пяти верстах от острога русские атаковали караван из пятидесяти шести чукотских судов, который как раз перевозил пушнину. В плен попали двенадцать чукчей, пушнина тоже была захвачена. 2 сентября отряд вернулся в острог. Примерно в это же время шесть русских промысловиков погибли от рук чукчей на Колыме.
Байдара. Автор: шведский иллюстратор Олоф Сёрлинг (1852–1927)
В 1753 г. огромное чукотское войско появилось в землях юкагиров и обрушилось на их стойбища. Разорение и насилие было страшным. Уцелевшие юкагиры снимались с привычных мест и откочевывали на запад — к Колыме. Российской администрации Анадыри лишь оставалось за деревянными стенами острога получать информацию о массовом уходе плативших ей ясак людей в неисследованные еще русскими земли. Опасавшийся теперь отходить далеко от крепости гарнизон не мог отныне ни осуществлять защиту ясачного населения, ни воспрепятствовать его переселению. В марте 1754 г. ополчение из пятисот чукотских воинов буквально в пятнадцати верстах от Анадырского острога напало на стойбище союзных русским юкагиров, на котором в это время находился один казак. Последний попал в плен. При приближении высланного на помощь юкагирам отряда из крепости чукчи быстро отступили в тундру.
В 1755 г. новый комендант Анадырского острога секунд-майор И. Шмалев составил план возведения еще шести крепостей на границе с чукотской землей. Тем временем в высших кругах власти начали осознавать бесперспективность военного противостояния с относительно небольшим, но упорным народом, земли которого никаких особых прибылей российской казне не сулили. В Анадырский острог от иркутского генерал-губернатора И. Вульфа поступила инструкция относительно чукчей, предписывавшая «приводить их в ясачное подданство более ласкою, нежели силою».
И. Шмалев вступил в переговоры с влиятельным чукотским тойоном Харгититом. Первым условием договора был обмен военнопленными. Затем неожиданно Харгитит согласился платить русским ясак в обмен на то, что русские больше не будут брать заложников и строить возле чукотских земель новые крепости. Вероятно, однако, что чукчи, слушавшиеся Харгитита, не собирались вступать в российское подданство (они и не имели представления, что это такое), а хотели просто сделать русских союзниками или обеспечить их нейтралитет в собственных войнах с соседними народами. Зная, что русских интересует главным образом пушнина, тойон решил таким образом купить лояльность Шмалева. Впрочем, обещанный ясак чукчи так и не заплатили; единственное условие договора, которое они выполнили, было прекращение нападений на казаков и солдат. На коряков чукчи продолжали совершать набеги. Кроме того, Харгитит имел авторитет только среди той части населения Чукотки, которая проживала в окрестностях острога, да и указания тойона имели для соплеменников лишь рекомендательный, а не обязательный характер. Невозможно было предугадать, как поведут себя те же самые чукчи завтра, и застраховаться от набегов жителей какой-нибудь другой части чукотской земли.
Определенный успех пришел к российской администрации Анадыри в следующем — 1756 г. В острог прибыл тойон Менигытьев, который согласился со своим родом вступить в российское подданство. Тем не менее, отдельные столкновения между русскими служивыми людьми и чукотскими отрядами продолжали случаться.