Надо сказать, что, несмотря на окружение, в котором рос Дементий Иванович, архитектура не сразу увлекла его. Он мечтал стать художником-пейзажистом.
Непривычный для швейцарца санкт-петербургский климат юноша переносил с трудом. Например, в одном из писем к родным его отец сообщал, что «Доменико при смерти и мечтает о тепле юга». Уехав в конце 1803 года в качестве государственного стипендиата в Италию, он продолжил занятия живописью в Миланской Академии искусств, но художником все же не стал. Критический анализ своих возможностей и советы профессоров все же заставили его отказаться от живописи и обратиться к архитектуре. Тем не менее, от увлечения живописью и пейзажем у него осталось всегда отличавшие его творчество понимание значения окружающей среды, а также тонко продуманное сочетание архитектуры с особенностями природного ландшафта.
Кроме Милана, Жилярди побывал в Риме, Флоренции и Венеции. В июне 1810 года он вернулся в Россию, а в январе 1811 года был определен помощником отца в ведомство Императорского Воспитательного дома.
В августе 1812 года, когда войска Наполеона подходили к Москве, Дементий Иванович Жилярди вместе с другим помощником архитектора Императорского Воспитательного дома А. Г. Григорьевым и вслед за населением, покидавшим город, выехал в Казань. Но поздней осенью они вновь возвратились в Москву для того, чтобы восстанавливать разрушенные пожаром общественные здания: Слободской дворец в Лефортове, Екатерининский институт и т. д.
Неизв. худ. Портрет Доменико Жилярди. ХVIII век
С 1813 года Дементий Иванович Жилярди состоял в Экспедиции кремлевских строений, где он и другие архитекторы работали над восстановлением колокольни Ивана Великого и других пострадавших зданий Кремля.
В 1817 году, когда его состарившийся отец, проработавший в России 28 лет, вернулся на родину, Дементий Иванович Жилярди унаследовал его должность архитектора Воспитательного дома. Тогда же, в 1817 году, он начал свою наиболее известную работу – восстановление здания Университета на Моховой, сгоревшего в 1812 году. В этой работе творческое дарование Д. И. Жилярди проявилось в полной мере. За два года под его руководством были проведены большие строительные работы. Без изменений остались лишь объем здания, планировка основных залов и обработка стены дворового фасада. Учитывая градостроительную роль университета, Жилярди внес значительные изменения в решение главного фасада, придав ему более торжественный, полный героического пафоса облик. Этим он стремился подчеркнуть идею торжества наук и искусств.
В следующем году Жилярди получил подряд на восстановление Вдовьего дома на Кудринской площади.
Еще одной его значительной работой стала перестройка усадьбы П. М. Лунина у Никитских ворот. В этом проекте архитектор создал новую композицию усадьбы, повернув главный дом основным фасадом на линию улицы путем пристройки к торцу существовавшего дома нового корпуса.
Строительство здания Опекунского совета Воспитательного дома в 1823–1826 годах стало для Д. И. Жилярди значительным этапом в его творческой деятельности на ближайшие годы. Этому немало способствовало то, что Опекунский совет – единственное крупное общественное сооружение в практике архитектора, где он не был связан с необходимостью использования полностью или частично старых построек и мог более полно осуществить свои идеи.
Следует отметить, что в постройке здания Опекунского совета, так же, как и в перестройке Вдовьего дома и Екатерининского училища, значительной была роль А. Г. Григорьева, воспитанника Ивана Дементьевича Жилярди, крепостного по происхождению. Этот талантливый человек лишь в возрасте 22 лет получил вольную и был очень близок к семье Жилярди.
Одновременно со зданием Опекунского совета Жилярди построил одно из самых совершенных своих произведений – дом князя С. С. Гагарина на Поварской улице.
По мнению специалистов, созданные почти одновременно интерьеры Опекунского совета и дома князя С. С. Гагарина – одни из лучших в творчестве архитектора.
В ноябре 1828 года Дементий Иванович Жилярди в связи с плохим состоянием здоровья получил разрешение на отпуск и уехал в Италию. Все строительные работы во время его отсутствия были возложены на А. Г. Григорьева. Только в сентябре 1829 года, пробыв в отпуске восемь месяцев, Д. И. Жилярди возвратился в Москву и приступил к исполнению своих обязанностей.
После возвращения из Италии немного поправивший свое здоровье архитектор начал строить не только в Москве, но и в Подмосковье. Самые известные его загородные постройки – в Кузьминках, подмосковной усадьбе князей Голицыных.
Дементий Иванович проработал в Кузьминках до 1832 года, когда в связи с вновь обострившейся болезнью и отъездом из России все дела были переданы работавшему вместе с ним Алессандро (Александру Осиповичу) Жилярди.